谁在帮助肿瘤"策反"免疫系统？

　　近年来，免疫治疗成为抗癌领域最受关注的突破之一，但一个现实问题始终困扰医生和患者--为什么同样的免疫治疗，有的人效果显著，有的人却几乎无效？答案很可能藏在肿瘤内部一个"看不见的生态系统"里--肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）。越来越多研究表明，这个微环境的真正"幕后操盘手"其实是肿瘤细胞内部的基因改变。

医肿瘤免疫微环境：真正的抗肿瘤战场

　　很多人以为肿瘤只是异常增殖的一团细胞，其实不然，肿瘤组织更像一个"小社会"，里面有免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞以及多种细胞因子和代谢产物等，这些共同构成了TIME，并决定肿瘤的发展方向和治疗反应。

　　在正常情况下，机体免疫系统能够识别并清除异常细胞，像"警察"一样维持体内秩序。然而，当癌基因异常激活或者抑癌基因功能丧失时，肿瘤细胞不仅获得无限增殖能力，还能通过分泌免疫抑制因子、改变代谢环境和调控免疫检查点分子表达等方式重塑周围微环境，使具有抗肿瘤作用的T细胞、

　　自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞失去杀伤肿瘤细胞的功能，甚至将某些免疫细胞"策反"为促进肿瘤生长的帮手。因此，TIME逐渐从防御屏障转变为肿瘤发展的温床，并成为决定免疫治疗效果的关键因素。

癌基因：把免疫系统变成"帮凶

　　所谓原癌基因原本是正常存在的"生长调控基因"，其一旦发生突变或异常激活就会变成癌基因，推动肿瘤发展[1]，常见代表包括KRAS、c-Myc、EGFR 等。

　　01 癌基因突变：打造免疫"隔离墙"

　　KRAS突变可以招募髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）进入肿瘤组织形成免疫抑制屏障[2]。此外，KRAS突变还能够增加乳酸的产生，抑制免疫细胞活性[3]，最终导致肿瘤形成一个对免疫系统不友好的"酸性堡垒"。

　　02 癌基因突变：让肿瘤"隐身"

　　c-Myc的作用更像"伪装大师"，能够降低呈递肿瘤抗原的能力，并上调CD47（"别吃我"信号）分子的表达[4]，使肿瘤细胞在免疫系统面前几乎"隐形"，从而逃逸免疫系统的监视和清除。

　　03 癌基因突变：全面压制抗肿瘤免疫

　　EGFR异常可以招募具有促肿瘤作用的M2型巨噬细胞和抑制抗肿瘤免疫应答作用的调节性T细胞（Treg cells），并抑制CD8⁺T细胞浸润；KRAS、c-Myc与EGFR突变均会上调程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达，使T细胞与NK细胞"失去战斗力"，相当于给肿瘤打造了一个"免疫防护罩"。

抑癌基因失效：刹车失灵的后果

　　如果说癌基因是促进肿瘤发生与发展的"油门"，那么抑癌基因就是"刹车"，一旦失效，后果同样严重，常见抑癌基因包括p53、PTEN、RB1 等。

　　01 抑癌基因：抗肿瘤免疫的守护者

　　p53被誉为"基因组守护者"，它不仅维持基因组稳定、抑制异常细胞增殖，也参与调控抗肿瘤免疫。当p53功能正常时，可促进免疫系统识别并清除肿瘤细胞，维持免疫微环境的平衡，但当p53突变或失活后，肿瘤会通过招募中性粒细胞和M2型巨噬细胞等促肿瘤免疫细胞[5]，减少NK细胞和CD8⁺ T细胞的浸润等多种方式重塑免疫环境，此外，p53失调还会抑制干扰素（IFN）信号[6]，并通过外泌体等方式影响周围基质细胞，进一步推动免疫抑制性肿瘤微环境的形成。

　　02 抑癌基因：免疫治疗的助力器

　　抑癌基因在支持抗肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。以PTEN为例，当PTEN功能正常时，有助于CD8⁺ T细胞等免疫细胞进入肿瘤组织，增强免疫治疗效果。相反，当PTEN缺失或功能受损时，肿瘤往往表现为免疫抑制细胞浸润增多，同时PD-L1分子表达升高、血管生成异常等[7]，这些改变会削弱免疫系统的攻击能力，并导致免疫治疗的耐药，这也是为什么PTEN状态常被用来预测免疫治疗效果。

从基因入手，打开免疫治疗新思路

　　随着研究的深入，人们逐渐认识到TIME的异常往往来自于肿瘤细胞内部的基因异常。无论是癌基因异常激活，还是抑癌基因功能丧失，都可能通过多种途径来塑造肿瘤组织免疫抑制性环境，不仅推动肿瘤进展，也直接影响患者对免疫治疗的响应。因此，现代肿瘤治疗理念正在发生重要转变--从单纯激活免疫系统，转向同时纠正肿瘤的基因驱动因素，即从根本上"解除肿瘤对免疫系统的压制"。

　　基于这一思路，越来越多研究开始探索将靶向异常基因的治疗与免疫疗法联合应用，通过干预关键信号通路重塑TIME、提升免疫治疗的敏感性并克服耐药，这种"基因+免疫"的协同治疗策略，正在成为精准肿瘤治疗的重要方向。

　　当然，这一领域仍面临挑战。现实中，大多数肿瘤的发生并非由单一基因驱动，而是多种基因异常共同作用的结果，且不同患者之间的TIME差异也十分显著。因此，未来的关键在于精准解析个体基因改变，动态评估TIME状态，制定个体化联合治疗方案。

结 语

　　癌症，从来不只是细胞增殖失控那么简单，它更像是一场"生态系统重构"。癌基因与抑癌基因就像幕后操控者，通过复杂的信号网络改写免疫系统的行为，帮助肿瘤逃避免疫监视，而理解这些机制，正是走向精准免疫治疗的关键一步。可以预见，随着多组学技术和精准医学的发展，基于肿瘤基因改变的免疫治疗，将为更多患者带来新的希望。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Goyns M H, Hancock B W. Importance of oncogene research to the cancer clinician. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1991, 3(3): 168-176

　　[2] Bao Y, Tong C, Xiong X. CXCL3: a key player in tumor microenvironment and inflammatory diseases. Life Sci, 2024, 348: 122691

　　[3] Chen S, Xu Y, Zhuo W, et al. The emerging role of lactate in tumor microenvironment and its clinical relevance. Cancer Lett, 2024, 590: 216837

　　[4] Casey S C, Tong L, Li Y, et al. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science, 2016, 352(6282): 227-231

　　[5] Nian Z, Dou Y, Shen Y, et al. Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation. Immunity, 2024, 57(10): 2344-2361.e7

　　[6] Ho J N H G, Schmidt D, Lowinus T, et al. Targeting MDM2 enhances antileukemia immunity after allogeneic transplantation via MHC-II and TRAIL-R1/2 upregulation. Blood, 2022, 140(10): 1167-1181

　　[7] Yang S, Pham L K, Liao C P, et al. A novel bone morphogenetic protein signaling in heterotypic cell interactions in prostate cancer. Cancer Res, 2008, 68(1): 198-205

　　作者简介

　　金晨晨：山东大学药学院博士生。研究方向为抗肿瘤免疫。

　　张  建：山东大学药学院教授，博士生导师。研究方向为炎症性疾病与免疫治疗。

（作者：金晨晨、张建）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）