训练免疫：从“先天记忆性”到医学革命的未来

　　在我们身体的防御体系中，免疫系统堪称一支训练有素的"军队"，时刻守护着我们的健康。近年来，科学家们又发现了一种独特的免疫现象--训练免疫，它如同为免疫系统进行了一场"特训"，让我们的身体能够更好地应对病原体的侵袭。那么，训练免疫究竟是什么？它又是如何发挥作用的呢？让我们一同走进这个神秘的免疫世界。

打破传统免疫认知的"训练免疫"

　　长期以来，免疫系统被划分为先天性免疫（快速但无记忆性）和适应性免疫（精准缓慢但有记忆性）两大阵营。然而，有研究者提出"训练免疫（Trained Immunity）"[1-2]的概念。这打破了传统的认知，即先天性免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞）在接触病原体或疫苗后，也能形成类似"记忆性"的功能，增强后续对同源甚至异源感染的防御能力。训练免疫如同给先天性免疫细胞"开小灶"，让它们记住曾经遇到过的"威胁"，以备下次能够更快、更精准地消灭"敌人"。

　　当我们的身体接触到训练免疫的诱导剂，如某些微生物成分（β葡聚糖[3]、卡介苗[4]）、炎症信号或特定的物理刺激（运动）时，先天性免疫细胞会被激活，继而激活一系列信号转导通路。期间，这些刺激会通过表观遗传调控等手段导致免疫细胞内染色质的结构发生改变，一些原本沉默的基因被激活，从而合成更多与免疫反应相关的蛋白质，并招募更多的免疫细胞到感染部位，增强炎症反应，以更好地清除病原体。同时，免疫细胞会通过改变代谢方式，为细胞活化和功能执行提供更多的能量。基于一系列复杂的机制，先天性免疫细胞获得了"记忆性"，当再次接触病原体时能够迅速做出更强大的免疫反应。

从实验室走向临床

　　目前，训练免疫的研究已从基础科学拓展至医学应用。

　　抗感染：在细菌感染[5]中，训练免疫表现出色。以卡介苗为例，它原本是用于预防结核病的疫苗。但研究发现，接种卡介苗后，人体不仅能对结核杆菌[6]产生免疫，还能增强对非结核杆菌感染的抵抗力。因为卡介苗诱导了训练免疫，这些"训练有素"的免疫细胞能够迅速识别、吞噬细菌和释放抗菌物质，有效抑制细菌的生长和扩散。

　　肿瘤治疗：肿瘤疫苗是训练免疫在肿瘤治疗中的重要体现。传统肿瘤疫苗有赖于激活适应性免疫，作用有限。而基于训练免疫原理开发的新型肿瘤疫苗，通过添加能诱导训练免疫的佐剂[7-8]，可同时激活先天性免疫和适应性免疫。由此，在接种疫苗后，一旦机体出现肿瘤细胞，"训练有素"的免疫细胞迅速响应，识别和杀伤肿瘤细胞。新型肿瘤疫苗的作用在动物模型中得到了有效验证，部分研究已进入临床试验阶段，展现出良好的应用前景[9]。

　　自身免疫性疾病调控：虽然训练免疫参与自身免疫性疾病的发生，但它也蕴含着调控自身免疫性疾病的潜力[10-11]。一方面，通过调节训练免疫的强度，可以纠正免疫系统的失衡状态。例如，通过表观遗传修饰作用，降低免疫细胞的活性，从而减轻自身免疫攻击。另一方面，训练免疫可以调节免疫细胞之间的相互作用。在自身免疫性疾病中，不同类型免疫细胞间协作紊乱，而训练免疫能够促进免疫细胞间的正常信号传递，重建免疫平衡。例如通过维持T细胞接受正确的抗原信号，避免错误活化，可防止免疫细胞攻击自身组织。此外，训练免疫还能影响细胞因子的分泌模式，减少促炎细胞因子的释放，增加抗炎细胞因子的产生，为缓解自身免疫病创造有利条件。

平衡与精准调控的挑战

　　"双刃剑"效应：训练免疫既能增强防御，也可导致慢性炎症或自身免疫性疾病。训练免疫能让先天性免疫细胞获得"记忆性"，提升免疫"战斗力"。但这种"战斗力"一旦失控，便会使免疫细胞"失去理智"，无差别攻击病原体和机体。该现象可体现在类风湿关节炎[12]患者体内，免疫细胞过度进行训练免疫加剧了免疫细胞对关节组织的攻击，导致关节变形、功能丧失。在感染性疾病中亦会由于训练免疫过度参与，促使大量促炎细胞因子疯狂释放，免疫系统全线"开火"，反而让身体陷入多器官功能衰竭的绝境。因此，如何让训练免疫在增强免疫时"适可而止"，成为亟待解决的难题。

　　个体差异大：不同个体的免疫系统对训练刺激反应不一。基因犹如免疫系统的"底层代码"，基因多态性会改变免疫细胞对训练免疫诱导剂的"敏感度"。有的人免疫系统能迅速响应诱导剂，有的人却反应平平。长期熬夜、压力过大，可使免疫细胞因体内激素分泌紊乱而"萎靡不振"；吸烟、酗酒则如同给免疫系统"投毒"，干扰其正常运作。患有糖尿病、高血压等基础疾病者，由于体内代谢环境改变，训练免疫的调控变得更加复杂。因此，想要实现精准调控，就必须针对每个人的自身特点，制定个性化的方案，但这无疑是个巨大的挑战。

免疫治疗的发展前景

　　疫苗领域的新希望：训练免疫在疫苗领域展现出巨大潜力。传统疫苗可能对于一些免疫力较弱的人群（如老年人、婴幼儿、免疫缺陷患者等）效果不佳。而基于训练免疫原理开发的新型疫苗有望增强此类人群对疫苗的免疫反应，提高疫苗的保护效果。例如，将含有大量脂多糖的细菌来源的外膜囊泡作为疫苗佐剂，通过诱导训练免疫来增强肿瘤疫苗的免疫治疗效果。

　　疾病治疗的新思路：训练免疫还为部分疾病的治疗提供了新思路。一些慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病等）的传统治疗方法是抑制过度活跃免疫系统，但通过调节训练免疫，或许可以使免疫系统达到更平衡的状态，更好地控制疾病。如针对感染性疾病，给予合适的训练免疫诱导剂，增强患者自身免疫防御能力，可能有助于加快疾病的康复。在癌症治疗中，将训练免疫与现有免疫治疗方法相结合，提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效果。

免疫训练的"黄金时代"

　　训练免疫的发现，犹如为免疫学打开一扇新的窗口--它不仅是进化赋予的古老防御机制，更是未来医学的突破口。它拓宽了传统先天性免疫的认知界限，提供了将先天性免疫训练出记忆性的新策略。尽管其中挑战重重，但随着科研与产业的协同推进，我们或许很快能够见证"训练免疫"从实验室迈向临床，成为对抗感染、癌症甚至衰老的利器。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Netea M G, Domínguez-Andrés J, Barreiro L B, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol, 2020, 20(6): 375-388

　　[2] Netea M G, Quintin J, van der Meer J W. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe, 2011, 9(5): 355-361

　　[3] Horneck Johnston C J H, Ledwith A E, Lundahl M L E, et al. Recognition of yeast β-glucan particles triggers immunometabolic signaling required for trained immunity. iScience, 2024, 27(3): 109030

　　[4] Chen J, Gao L, Wu X, et al. BCG-induced trained immunity: history, mechanisms and potential applications. J Transl Med, 2023, 21(1): 106

　　[5] Koeken V A C M, Verrall A J, Netea M G, et al. Trained innate immunity and resistance to Mycobacterium tuberculosisinfection. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(12): 1468-1472

　　[6] Ferluga J, Yasmin H, Al-Ahdal M N, et al. Natural and trained innate immunity against Mycobacterium tuberculosis. Immunobiology, 2020, 225(3): 151951

　　[7] Chen Z, Yong T, Wei Z, et al. Engineered probiotic-based personalized cancer vaccine potentiates antitumor immunity through initiating trained immunity. Adv Sci, 2024, 11(3): 2305081

　　[8] Liang J, Zhu F, Cheng K, et al. Outer membrane vesicle-based nanohybrids target tumor-associated macrophages to enhance trained immunity-related vaccine-generated antitumor activity. Adv Mater, 2023, 35(46): 2306158

　　[9] Singh A K, Praharaj M, Lombardo K A, et al. Re-engineered BCG overexpressing cyclic di-AMP augments trained immunity and exhibits improved efficacy against bladder cancer. Nat Commun, 2022, 13(1): 878

　　[10] Funes S C, Rios M, Fernández-Fierro A, et al. Trained immunity contribution to autoimmune and inflammatory disorders. Front Immunol, 2022, 13: 868343

　　[11] Mora V P, Loaiza R A, Soto J A, et al. Involvement of trained immunity during autoimmune responses. J Autoimmun, 2023, 137: 102956

　　[12] Badii M, Gaal O, Popp R A, et al. Trained immunity and inflammation in rheumatic diseases. Jt Bone Spine, 2022, 89(4): 105364

　　作者简介

　　程  创：三峡大学基础医学院硕士研究生，研究方向为感染免疫与分子药理学。

　　吴钰煌：三峡大学基础医学院本科生，研究方向为感染免疫与分子药理学。

　　邹黎黎：三峡大学基础医学院教授，硕士生导师，研究方向为感染免疫与分子药理学。

（作者：程创、吴钰煌、邹黎黎）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）