王磊研究组与合作者共同发现靶向血小板Ero1α-PDI通路的新型抗血栓小分子药物

　　心血管疾病是全球范围内导致死亡和致残的首要原因，血栓形成是其核心病理基础。目前临床常用的抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）虽然能有效抗栓，但也伴随出血风险增加。因此，开发兼具强效抗血栓作用与低出血风险的新型药物，是心血管药物研发长期面临的重大挑战。

　　2026年7月3日，中国科学院生物物理研究所王磊研究组、江涛研究组联合华中科技大学同济医学院方超研究组发表题为"Luminespib and AZ5104 are effective antithrombotic drugs via targeting the platelet Ero1α-PDI pathway"的研究论文，该研究发现两种临床期抗肿瘤药物（Luminespib、奥希替尼的代谢物AZ5104）可通过抑制血小板的Ero1α-PDI氧化折叠系统，实现强效抗血栓且不增加出血风险，为抗血栓药物研发开辟了新方向。

　　蛋白质二硫键异构酶（PDI）是血小板表面整合素αIIbβ3激活的关键调控因子，抑制PDI活力被认为能有效抗血小板聚集和抗血栓同时不增加出血风险，因此近年来针对PDI的新型抗栓药物研发方兴未艾。生物物理所王磊/王志珍研究组多年来围绕PDI的活力调节及其在内质网稳态中的作用取得了系列成果，率先提出靶向PDI及其上游氧化酶Ero1α特异的互作界面作为相关疾病药物开发的新策略。根据这一思路，研究团队设计了一套精巧的包括正向和负向筛选的三级高通量筛选平台，从FDA批准的临床期化合物库中筛选出Luminespib和AZ5104两个小分子。有意思的是，这两种化合物并非直接攻击氧化还原酶的活性中心，而是特异且可逆地结合PDI上一个独特的底物识别疏水口袋，阻断Ero1α与PDI的功能互作，别构抑制Ero1α-PDI电子传递链，因此并不影响其它PDI家族成员的活性。

　　在血小板上，两种药物剂量依赖性地抑制了整合素αIIbβ3的激活和血小板凝结。更关键的是，在血小板特异性敲除Pdi或Ero1a的小鼠上，这两种药物的抗血小板作用几乎完全消失，说明它们的活性严格依赖于Ero1α-PDI通路而非其他靶点。在小鼠模型上，两种药物均显著抑制了血栓形成的进程，且都没有延长小鼠的尾出血时间--这无疑为它们的后续临床转化增添了重要的安全筹码。

　　该研究不仅发现Luminespib和AZ5104可作为新型抗血栓候选药物，更提出了靶向Ero1α-PDI互作界面的变构抑制策略，为抗血栓药物研发开辟了兼顾疗效与安全性的新路径。鉴于Ero1α-PDI系统也是极具前景的抗癌靶点，Luminespib和AZ5104有望在肿瘤合并高血栓风险的癌症患者中发挥"一石二鸟"的治疗作用。

图：Luminespib和AZ5104抑制血小板活化和聚集的分子机制

　　中国科学院生物物理研究所王磊研究员和江涛研究员、华中科技大学同济医学院方超教授为该论文的共同通讯作者，生物物理所博士研究生孙硕、副研究员宫维斌、华中科技大学同济医学院博士后吕珂玉为论文的共同第一作者。北京大学医学部付毅团队为该项工作作出重要贡献。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划等项目的资助。

　　文章链接：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg2095

（供稿：王磊研究组）