张宏研究组揭示“神经-肌肉”跨组织通讯新机制：双重神经通路调控肌肉自噬

　　细胞自噬是进化上高度保守的溶酶体降解途径，能够高效清除肌肉细胞内积累的蛋白质聚集体和受损细胞器，在维持肌肉稳态与完整性中发挥重要作用。自噬的过度激活或不足均可诱发肌肉病变。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎缩症（SMA）等病理条件下，"神经-肌肉轴"的结构与功能损伤会破坏组织间的通讯与稳态，引发肌肉细胞退行性病变，进而导致严重的进行性肌无力与肌肉萎缩。ALS与SMA等神经源性疾病患者的肌肉活检中普遍存在自噬底物p62/SQSTM1的病理性积聚，提示骨骼肌自噬受到神经系统的细胞非自主性调控。然而，神经系统调控肌肉细胞自噬活性的具体机制尚不清楚。

　　2026年6月29日，中国科学院生物物理研究所张宏团队在《Developmental Cell》上发表了题为"Two parallel neuronal circuits involving electrical synapse and DAF-7/TGF-β signaling regulate muscle autophagy in C. elegans"的研究论文。该研究利用模式生物线虫，首次发现了两条平行且相互协同的神经回路，分别通过"电突触-神经肽"和"DAF-7/TGF-β信号"调节肌肉细胞的自噬-溶酶体通路，为理解神经调控肌肉稳态提供了全新视角。

　　研究人员发现第一条神经回路依赖于AVA中间神经元与A型运动神经元（A-MNs）之间形成的UNC-7/UNC-9电突触。在正常情况下，该电突触抑制A-MNs分泌神经肽；当电突触受损，NLP-9、NLP-12和FLP-18这三种神经肽释放增加，NLP-12和FLP-18激活肌肉细胞膜上的NPR-5受体及下游Gαq/EGL-30信号通路，进而引起肌肉细胞内钙离子浓度异常升高。第二条神经回路则源自ASI感觉神经元，其分泌的DAF-7（TGF-β样信号分子）直接作用于肌肉细胞内的经典TGF-β通路，参与调控细胞内钙离子稳态。由此可见，上述两条神经通路最终殊途同归，共同维持肌肉细胞内的钙离子水平。任何一条通路发生故障，肌肉细胞内钙离子便会异常升高，导致钙蛋白酶过度激活，进而损伤溶酶体的结构与功能，形成大量丧失降解功能的异常自噬溶酶体。

　　此外，研究人员还发现，在unc-7和daf-7突变体中，肌肉肌纤维排列明显紊乱，线虫游泳速度显著下降，表现出典型的肌病特征；而通过基因干预修复相关通路，则能显著改善肌肉自噬缺陷，恢复肌肉结构的完整性和功能。

图. 神经元通过调控体壁肌肉细胞自噬-溶酶体活性来维持肌肉稳态的模式图

　　综上，该研究揭示了两条分别源于AVA中间神经元-A型运动神经元以及ASI感觉神经元的平行协同神经通路，它们最终汇合于Ca²⁺-钙蛋白酶-溶酶体级联反应，共同维持线虫体壁肌肉细胞（类似于哺乳动物的骨骼肌）的自噬活性，并保障肌肉结构与功能的完整性。这一发现不仅揭示了"神经元-肌肉"跨组织通讯的全新分子机制，也为人类神经源性肌病的研究与治疗提供了重要启示。

　　中国科学院生物物理研究所张宏院士为该论文的通讯作者，张宏研究组的助理研究员郑辉为第一作者，副研究员赵红玉也对此研究做出了重要贡献。

　　文章链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.devcel.2026.06.001

（供稿：张宏研究组）