治疗性气体：能否破解糖尿病慢性伤口的感染困局？
发布时间：2026-10-23
一个小伤口，对于糖尿病患者来说，可能并不"小"。
糖尿病慢性伤口常常伴随长期不愈、反复感染，严重时甚至会导致非创伤性截肢，显著影响患者的生活质量。国际糖尿病联盟预测，到2030年，全球糖尿病患者人数可能达到5.784亿[1-2]。随着糖尿病患者不断增加，合并多重耐药（MDR）细菌感染的慢性伤口，已经成为日益突出的健康问题。
目前，抗生素仍是感染性糖尿病伤口治疗的重要手段，但耐药菌的出现正在削弱传统治疗的效果[3]。近年来，科学家开始探索一种新的治疗思路：利用一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）和氢气（H2）等气体分子，在伤口局部同时发挥抗菌、抗炎和促进修复的作用。
糖尿病伤口为何难以愈合？
正常伤口修复通常包括止血、炎症、增殖和组织重塑四个相互重叠的阶段[4]。但在糖尿病患者体内，持续高血糖会扰乱能量代谢，促进晚期糖基化终产物（AGEs）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）积累，并造成线粒体功能障碍，使氧化应激进一步加重。
过量活性氧类（ROS）会刺激巨噬细胞聚集，并持续释放肿瘤坏死因子-α和白介素-6等促炎因子，损伤细胞外基质、血管内皮和神经组织，最终影响伤口的血液供应和感觉功能。
另一方面，高血糖组织渗出液更容易被细菌利用。金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等病原体可能在伤口内形成生物被膜。生物被膜就像细菌搭建的一层保护性"外壳"，不仅阻碍抗生素进入，也妨碍免疫系统清除细菌，还会促进耐药性的产生。
感染和炎症相互促进，使伤口长期停留在难以修复的状态。持续感染和AGEs还会使巨噬细胞长期保持促炎的M1型，阻碍其向有利于修复的M2型转变。正常情况下，M2型巨噬细胞能够分泌血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素等生长因子，促进血管新生和组织修复。
气体分子如何发挥作用？
气体治疗的一个重要优势，是气体分子能够穿过细菌生物被膜中的胞外聚合物基质，干扰细菌代谢，并改善抗生素的渗透性[5]。不同气体的作用重点并不相同。
NO具有广谱抗菌作用。它可以诱导硝化应激和氧化应激，造成细菌DNA损伤和脂质过氧化。同时，NO还能调节核因子κB（NF-κB）相关通路，并通过VASP信号通路促进巨噬细胞向M2型转变；此外，它还可能促进VEGF和转化生长因子-β的分泌，参与细胞增殖和组织重塑[6]。
CO能够诱导ROS生成，损伤细菌细胞膜。与此同时，CO可增强cGMP生成，抑制促炎细胞因子释放，并激活血红素加氧酶-1/CO系统，从而减轻炎症相关反应、抑制巨噬细胞活化。然而，CO对组织修复的作用相对有限，主要与血红素结合蛋白以及下游cGMP和p38 MAPK信号通路有关[7]。
H2S对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较好作用，尤其能够破坏生物被膜结构[8]。它还可以增强抗氧化分子表达，减少炎症因子分泌，并通过调节沉默信息调节因子1（SIRT1）和NF-κB相关信号，抑制巨噬细胞的促炎性极化。此外，H2S能够促进VEGF、低氧诱导因子1α（HIF-1α）表达以及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）转录，有助于血管新生。
H2的直接抗菌能力相对有限，但可以破坏细菌细胞膜的磷脂双层结构，抑制电子传递链中关键酶的活性，并干扰DNA解旋酶和核糖体功能[9]。它还能够中和ROS和ONOO-，激活核转录因子红系2相关因子2（NRF2）-抗氧化响应元件（ARE）抗氧化通路，调节细胞因子释放，维持线粒体功能，并通过VEGF/VEGFR2通路促进血管新生。
为什么需要微纳米递送平台？
这些气体虽然有潜力，但直接使用存在明显困难：它们半衰期短、溶解度低，容易快速逸散，而且剂量过高可能造成非靶向毒性。因此，如何让气体在正确的位置、以合适的剂量和速度释放，成为临床应用的关键问题。微纳米递送平台能够利用金属有机框架、无机纳米材料、水凝胶、纳米酶和微针贴片等载体，对气体供体进行包载和保护，实现伤口局部的持续、可控释放。（详情请点击阅读原文）
根据触发方式不同，这些平台可分为内源性和外源性刺激响应系统。前者利用糖尿病伤口中的高血糖、酸性pH或谷胱甘肽变化启动释气过程。例如，葡萄糖氧化酶可消耗局部葡萄糖并产生过氧化氢或葡萄糖酸，进一步触发NO、CO或H2S释放。后者则借助近红外光、可见光或超声实现时空控制，使气体在需要的时间和部位释放。
此外，部分平台将气体治疗与光热、光动力、纳米酶催化、降糖或益生菌治疗结合，在杀灭耐药菌和破坏生物被膜的同时，调节炎症、促进巨噬细胞极化、血管生成及成纤维细胞迁移。除人工载体外，细菌、细胞和藻类等活材料及其仿生衍生物，也正在用于构建气体释放系统[10]。
未来还需要解决什么？
气体治疗的核心价值，在于同时处理细菌感染、慢性炎症、氧化应激和血管新生不足，而不是只追求降低细菌数量。不过，这项技术距离广泛临床应用仍有一定距离。
目前仍需进一步明确不同气体之间的协同机制，提高递送系统的靶向效率，评估长期生物安全性，并解决规模化生产、治疗剂量标准化和监管审批等问题。未来，耐药性监测、个体化给药和标准化治疗方案也将成为重要研究方向。
总体来看，治疗性气体与微纳米递送技术为糖尿病慢性伤口提供了新的治疗思路。它们有望突破生物被膜和耐药菌带来的障碍，并将抗感染与组织修复结合起来。但目前相关研究仍不能替代规范的临床治疗，真正实现广泛应用，还需要更多严谨的实验和临床证据。
参考文献
[1] Hu Y, Li H, Lv X, et al. Stimuli-responsive therapeutic systems for the treatment of diabetic infected wounds. Nanoscale, 2022, 14(36): 12967-12983
[2] Li L, Zhang J, Yan C, et al. Manganese-based polyoxometalate nanozyme-metformin co-functionalized hydrogel promotes diabetic wound regeneration by enhancing phagocyte efferocytosis. Research (Wash D C), 2025, 8: 0964
[3] Li D, Chen T, Zhang Y, et al. Synergistical starvation and chemo-dynamic therapy for combating multidrug-resistant bacteria and accelerating diabetic wound healing. Adv Healthc Mater, 2021, 10(18): e2100716
[4] Gowda B H J, Mohanto S, Singh A, et al. Nanoparticle-based therapeutic approaches for wound healing: a review of the state-of-the-art. Mater Today Chem, 2023, 27: 101319
[5] Zhang H, Xie M, Chen H, et al. Gas-mediated cancer therapy. Environ Chem Lett, 2021, 19(1): 149-166
[6] Ye S, Jin N, Liu N, et al. Gases and gas-releasing materials for the treatment of chronic diabetic wounds. Biomater Sci, 2024, 12(13): 3273-3292
[7] Wu Y, Chen X, Zeng Z, et al. Self-assembled carbon monoxide nanogenerators managing sepsis through scavenging multiple inflammatory mediators. Bioact Mater, 2024, 39: 595-611
[8] Shi S, Jiang Y, Yu Y, et al. Piezo-augmented and photocatalytic nanozyme integrated microneedles for antibacterial and anti-inflammatory combination therapy. Adv Funct Mater, 2023, 33(10): 2210850
[9] Pan J, Sun Y, Miao Y, et al. Stimuli-responsive hydrogen production from nanomaterials: design, regulation and biomedical applications. Adv Healthc Mater, 2026, 15(6): e03077
[10] Liu C, Liu K, Zhang D, et al. Dual-layer microneedles with NO/O2 releasing for diabetic wound healing via neurogenesis, angiogenesis, and immune modulation. Bioact Mater, 2025, 46: 213-228
作者简介
吴云娣：海南大学药学院高级实验师，硕士生导师。主要从事新型药物递送系统与智能制剂、药物分析监测与诊断、药剂学评价与个体化药物筛选等研究。
（作者：吴云娣）
（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）
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