让运动来激活"失灵的瘦素感受器"吧

　　随着生活方式的改变，肥胖已成为人们无法忽视的问题，严重威胁到人们的身体健康。仅在2015年，全球因肥胖造成死亡的人数就已超过400万，肥胖已成为"世界公敌"。肥胖及其相关疾病如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等严重威胁着人类的健康。

　　运动已被广泛证实对肥胖及肥胖相关疾病有减少脂肪含量 (尤其是内脏脂肪)、增加去脂体重、降低血糖血脂和增强胰岛素敏感性等作用，但其机制尚未完全阐明。近年来，人和动物的研究均表明运动减轻肥胖、改善糖脂代谢、增强胰岛素敏感性的作用与运动降低瘦素水平、减轻瘦素抵抗密切相关。

什么是瘦素

　　1994年美国洛克菲勒大学的Friedman教授团队利用基因定位技术率先发现了肥胖基因（ob），这一发现让学者们认识到肥胖和基因的密切联系。瘦素是ob基因编码的蛋白质产物，主要由白色脂肪组织分泌。正常生理情况下，瘦素在抑制食欲、减少能量摄入，以及降低血糖等方面发挥重要作用。瘦素基因突变的人类和动物会出现严重肥胖，而外源性补充瘦素可有效减轻瘦素缺乏个体的肥胖状态【1】。

　　看到这里，大家可能会说：那我们提高瘦素水平，肥胖问题不就迎刃而解了吗？攻克肥胖那是指日可待啊。先别激动。对的，凡事最怕出现"然而，but"。

难啃的硬骨头--瘦素抵抗

　　越来越多来自动物和临床的研究表明，大部分肥胖个体并不缺乏瘦素，相反，其血清瘦素水平异常升高，但机体对瘦素不敏感或无反应，即出现了瘦素抵抗。依据发生部位不同，瘦素抵抗分为中枢瘦素抵抗和外周瘦素抵抗。

　　不得不感叹，世界上最遥远的距离，是瘦素明明就在那里，大脑却几乎接收不到瘦素发出的信号。但是，并不意味着我们要束手就擒。作为一种健康的、无创的减轻肥胖的方法，运动"C"位出道！

　　大量研究已表明，多种运动方式，如有氧运动、抗阻运动可显著减轻肥胖儿童【2】，以及肥胖大鼠【3】和小鼠【4】的血清瘦素水平，减轻中枢瘦素抵抗。此外，抗阻训练也能降低高脂饮食喂养的久坐组大鼠血清瘦素水平，并逆转大鼠比目鱼肌的瘦素抵抗，恢复比目鱼肌对甘油三酯的酯化能力，即减轻外周瘦素抵抗【5】。

运动改善瘦素抵抗的秘诀

　　运动大致可以从以下三个方面来打破肥胖症瘦素抵抗的魔咒：

　　1. 运动减轻肥胖症高瘦素血症的机制

　　肥胖患者血清和组织中瘦素水平升高的最主要原因是脂肪含量过多, 且血清瘦素水平与机体脂肪含量呈正相关。运动能促进脂肪分解、减少脂肪含量，从而缓解脂肪因子失衡，包括显著降低血清瘦素水平。此外, 肥胖是一种慢性低度系统性炎症，炎症会刺激脂肪细胞分泌瘦素，而瘦素又反过来诱导单核和巨噬细胞分泌炎症因子，加重炎症，形成恶性循环。运动后，炎症反应会得到减轻，继而抑制脂肪分泌瘦素。高瘦素血症的减轻又可以有效地抑制瘦素抵抗的发生【6】。

　　2. 运动改善肥胖症中枢瘦素抵抗的机制

　　运动可以通过调控下丘脑神经元的活性和增殖来改善肥胖症中枢廋素抵抗。瘦素与其受体 (leptin receptor，LepRb) 结合, 可发挥调控下丘脑刺鼠相关蛋白(agouti-related peptide, AgRP) 神经元和阿黑皮素原 (proopiomelanocortin, POMC) 神经元的表达和活性，维持机体能量平衡和抑制食欲。瘦素也能刺激位于下丘脑腹内侧核上表达瘦素受体的类固醇生成因子1 (steroidogenic factor 1, SF-1) 神经元，增强瘦素的生热作用。研究发现，运动可以激活POMC和SF-1神经元、抑制AgRP神经元的表达和活性，实现下丘脑瘦素敏感性的提高【7-8】。

　　运动还可以通过增加肥胖小鼠下丘脑信号转导和转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) (瘦素敏感性的重要指标)表达【9】，降低肥胖大鼠下丘脑细胞因子信号转导抑制因子3 (suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3) 和蛋白酪氨酸磷酸酶1 (protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B) 的表达 (SOCS3和PTP1B是瘦素信号通路上重要的负调节因子)[3]，达到减轻中枢瘦素抵抗的目的。

　　最后，运动还能通过增加肥胖大鼠下丘脑白介素-6 (interleukin-6, IL-6)的表达来减轻中枢瘦素抵抗【10】；炎症因子IL-6可作用于下丘脑 (大部分ARC神经元表达IL-6受体), 从而发挥调控食欲和能量消耗等作用。

　　3. 运动改善肥胖症外周瘦素抵抗的机制

　　运动可以通过增加肌肉质量和棕色脂肪含量来改善肥胖症外周廋素抵抗。研究发现，骨骼肌肌肉质量的减少可能是造成外周瘦素抵抗的机制之一【11】。而运动除了具有减脂的作用，还可增肌，提高肌肉的质量，最终改善外周瘦素抵抗。有趣的是，运动还能通过直接促进白色脂肪棕色化来改善肥胖症外周瘦素信号，增强瘦素的生热作用【12】。

　　另外，运动亦可通过调节外周瘦素信号通路转导蛋白的表达来减轻肥胖个体外周瘦素抵抗的严重程度。例如，有氧运动干预显著下调了肥胖大鼠骨骼肌SOCS3 mRNA 水平【13】，同时，还降低小鼠肝脏SOCS3的表达 (约50%)【14】。对于PTP1B的调控，有氧运动显著抑制了胰岛素抵抗大鼠骨骼肌PTP1B的增加, 增强了骨骼肌瘦素敏感性【15】。

展望

　　运动防治肥胖、改善糖脂代谢的作用与运动减轻肥胖症的高瘦素血症、改善中枢和外周瘦素抵抗有关。但就运动改善瘦素抵抗的机制研究，尤其是改善外周瘦素抵抗的还不清楚，未来可从多种途径、多种分子水平系统性地研究运动干预下肥胖症瘦素抵抗的变化机制，以及对比不同运动方式降低肥胖症的瘦素水平和改善瘦素抵抗效应的差异，从而丰富运动减轻肥胖的理论研究内容和提供实践应用指导。（详情请点击阅读原文）

　　总之，"失灵的瘦素感受器"是可以被运动激活、重启的。让我们迈开腿，动起来吧！

　　参考文献：

　　[1] Friedman J. The long road to leptin. J Clin Invest, 2016, 126(12):4727-4734

　　[2] Blüher S, Panagiotou G, Petroff D, et al. Effects of a 1-year exercise and lifestyle intervention on irisin, adipokines, and inflammatory markers in obese children. Obesity (Silver Spring), 2014, 22(7):1701-1708

　　[3] 赵肖君. 不同干预方式改善高脂诱导大鼠瘦素抵抗状态的比较及机制研究 [D]. 武汉体育学院; 2019

　　[4] 张旖, 张洪兵. 8周游泳运动干预对高脂饲养小鼠炎性细胞因子和脂肪因子的影响. 中国康复医学杂志, 2020, 35(3):301-305

　　[5] Steinberg GR, Smith AC, Wormald S, et al. Endurance training partially reverses dietary-induced leptin resistance in rodent skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 286(1):E57-63

　　[6] Zhao S, Zhu Y, Schultz RD, et al. Partial leptin reduction as an insulin sensitization and weight loss strategy. Cell Metab, 2019, 30:706-719

　　[7] He Z, Gao Y, Alhadeff AL, et al. Cellular and synaptic reorganization of arcuate NPY/AgRP and POMC neurons after exercise. Mol Metab, 2018, 18:107-119

　　[8] Fujikawa T, Castorena CM, Pearson M, et al. SF-1 expression in the hypothalamus is required for beneficial metabolic effects of exercise. Elife, 2016, 5: e18206

　　[9] Silva VRR, Micheletti TO, Katashima CK, et al. Exercise activates the hypothalamic S1PR1-STAT3 axis through the central action of interleukin 6 in mice. J Cell Physiol, 2018, 233(12):9426-9436

　　[10] Ropelle ER, Flores MB, Cintra DE, et al. IL-6 and IL-10 anti-inflammatory activity links exercise to hypothalamic insulin and leptin sensitivity through IKKbeta and ER stress inhibition. PLoS Biol, 2010, 8(8): e1000465

　　[11] Guerra B, Ponce-González JG, Morales-Alamo D, et al. Leptin signaling in skeletal muscle after bed rest in healthy humans. Eur J Appl Physiol, 2014, 114(2):345-357

　　[12] Aldiss P, Betts J, Sale C, et al. Exercise-induced 'browning' of adipose tissues. Metabolism, 2018, 81:63-70

　　[13] Kang S, Kim KB, Shin KO. Exercise training improves leptin sensitivity in peripheral tissue of obese rats. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 435(3):454-459

　　[14] Sarvas JL, Otis JS, Khaper N, et al. Voluntary physical activity prevents insulin resistance in a tissue specific manner. Physiol Rep, 2015, 3(2): e12277

　　[15] 张明军. 运动对RBP4诱导的胰岛素抵抗鼠骨骼肌PTP1B表达的影响. 西安体育学院学报, 2012, 29(4):486-491

　　作者简介：

　　彭瑾：上海体育学院运动科学学院硕士研究生，主要研究方向为运动内分泌、运动与肥胖症瘦素抵抗。

（作者：彭瑾）

（本文来源于公众号： 生物化学与生物物理进展）