治疗阿尔茨海默病的曙光--诱导神经再生

　　阿尔茨海默病（Alzheimer'lzheimere，AD）是一种以进行性认知障碍和记忆减退为主要特征的中枢神经退行性疾病。据调查显示，目前全世界范围内患有痴呆的人数约5000万，其中约2/3是AD患者。随着人口老龄化程度不断加剧，预测到2050年患痴呆人数将增至1.52亿，AD患者人数也将相应的激增【1】。AD不仅让患者遭受失忆、失语、失用等折磨，而且让患者家属承受精神和经济上的双重负担。根据《阿尔兹海默症在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》显示，2015年我国AD患者的人均花费约为13万元/年。随着病情恶化，AD患者记忆逐渐丢失，直至完全失记，并伴随着情绪障碍和精神行为异常。如一位AD患者的家属在谈到照料患者时所言：身体上疲倦尚能克服，但是精神上的压力却与日俱增，看不见治愈的希望、耻于向亲友吐诉烦恼、眼睁睁看着亲人病情恶化却无能为力......最悲痛欲绝的那一刻不是老人的过世，而是某天他们的父母转过头来问"你是谁"。

AD 可以治疗吗

　　根据既往研究，AD的发病机制主要有Aβ毒性、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、胆碱能损伤、兴奋性氨基酸毒性、心脑级联等学说【2】。尽管针对AD病理机制展开广泛与深入研究，但目前AD的病因和发病机制仍不清楚，临床上尚无可治愈或延缓AD的药物。根据《科学美国人》杂志的数据，AD药物研发的失败率高达99.6%，比癌症药物研发的失败率高出18.6个百分点。FDA已批准5种用于治疗不同程度AD的药物，其中包括了4种乙酰胆碱酯酶抑制剂和1种NMDA受体非竞争性阻断药。虽然这些药物的机理有所不同，但它们的作用都仅限于减轻或延缓症状，而不能完全治愈AD。

　　海马和新皮质处的突触丢失和神经元凋亡是AD典型病理症状之一，也是导致认知功能障碍的主要原因【3】。成体神经发生参与大脑可塑性及学习记忆，因此诱导AD患者大脑内神经再生有望从本质上根治认知功能障碍的问题。近年来，关于神经再生的研究非常广泛，神经再生治疗有望通过恢复损伤的神经元和增加神经元数量等改善认知水平，从而治疗AD。

成人大脑神经元 可以再生吗

　　成人大脑神经元能否再生，这似乎是神经科学界历久弥新的热议话题。神经再生是指产生新神经元或恢复神经元结构的过程，主要指神经前体细胞增殖分化和神经元的突触可塑性[3]。成人大脑中神经元难以再生，是传统神经科学的观点。早在1928 年，现代神经科学之父Santiago Ramóny Cajal发表声明称，"一旦发育过程结束，生长和再生的源泉就不可挽回地枯竭了。对于成年人来说，神经路径是固定的，有尽头的，并且不可改变的。一切都会消亡，不可能重生。"

　　然而，在1965年，Altamn和Das首次证明成年哺乳动物大脑中可以产生新神经元[4]。此后，通过不断的研究发现，成年哺乳动物大脑中的神经再生主要发生在两个部位，即海马齿状回颗粒细胞下层（subgranular zone，SGZ）和脑室下区（subventricular zone，SVZ）【4】。在2019年，Tobin和Lazarov等检测18位遗体捐献者的大脑，其中在AD患者脑中发现了新生神经元，进一步证明了人类的成体神经发生会持续终生【5】。因此，成人大脑中神经元能再生的发现，为从诱导神经再生角度治疗AD提供了理论依据。通过神经再生手段，恢复损伤的神经元或诱导产生新的神经元，补充缺失的神经元及重新建立神经连接，改善认知水平，从而达到减缓或治疗AD的目的。

神经再生的"催化剂" 化学物质

　　神经营养因子作为支持神经细胞生存、诱导神经元生长的关键物质，在促进神经再生方面起着举足轻重的作用。其中，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是中枢神经系统中分布最广泛的神经营养因子，与认知水平呈正相关，其可以通过触发BDNF/TrkB/PI3K/Akt信号通路，调控神经细胞存活和突触的可塑性。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是神经营养因子中最早被发现的、研究最为透彻的一种神经细胞生长调节因子，诱导NGF的成熟或提高NGF表达水平，进而激活神经元中NGF-TrkA信号通路，可以改善突触衰竭和神经传递缺陷的问题。

　　催化酶的抑制剂作为神经元突触间神经递质传递和释放的阻断剂，在促进神经再生方面也发挥着一定的作用。其中，乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）是依据胆碱能缺失学说研发的药物，主要通过抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholine esterase，AChE）而减少乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的分解，少部分还可以激活烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）而提高谷氨酸转运，从而激活PI3K/Akt通路，上调下游靶蛋白Bcl-2，进而诱导神经细胞的存活和增强突触间的联系，最终缓解AD症状。目前临床治疗AD使用最为广泛的AChEI药物有4种：多奈哌齐（Donepezil）、他克林（Tacrine）、利斯的明（Rivastigmine）、加兰他敏（Galanthamine）【6】。轻、中度AD患者首选治疗药物是多奈哌齐，其活性比他克林强，副作用小且安全可靠【7】。加兰他敏的疗效要优于利斯的明，仅次于多奈哌齐【8】。对于晚期AD患者，利斯的明是最为有效的药物【7】。另一种热点抑制剂是组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histonedeacetylaseinhibitor，HDACIs），它通过增加组蛋白乙酰化修饰或与记忆相关基因（如BDNF）的乙酰化修饰，调节突触发生和突触可塑性，改善认知功能。

神经再生的"加速器" 物理刺激

　　目前，国内外研究逐渐开始探索物理干预方法治疗AD，临床上有两种主要无创无痛的脑电刺激治疗：重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation ，tDCS）。rTMS和tDCS作为两种新兴治疗AD的方法，通过激活中枢神经系统中神经元回路的突触活动，均可在一定程度上提高AD患者的认知功能，但它们也存在局限性。电流只能到达大脑皮层，难到达前额叶内侧、岛叶、扣带回等大脑深部区域，其次重复使用rTMS也可能会引发癫痫，对人体造成潜在的危害【9】。近年来，红外光治疗由于产生的副作用小且治疗区域深而逐渐被人们青睐。此外，从红光到红外光范围内的其他波长的光也被证明可以改善AD症状。

神经再生的"速效丸" 神经干细胞移植

　　神经干细胞（neural stem cells，NSCs）体外培养和移植的成功，为脑损伤修复及AD治疗提供了一个崭新的视野。NSCs具有自我更新和多向分化潜能的特性，因此将外源性NSCs植入脑内，移植的NSCs存活、迁移、分化成神经元，并整合到功能性神经环路中，可以缓解学习记忆障碍【10】。有研究发现，将外源性NSCs移植入脑内，除了具有直接代替丢失或损伤的神经元的主要作用外，还具有分泌神经营养因子、外泌体和免疫的辅助作用，为内源性NSCs增殖、迁移和分化提高有利的微环境，从而诱导中枢神经系统神经功能恢复和可塑性【11】。通过以NSCs为载体的联合新治疗，将BDNF和NGF的营养液或过表基因联合NSCs植入脑内，这种联合治疗的方法被证实比单纯NSCs移植的治疗效果更佳。当前，外源性NSCs移植仍存在对脑部机械损伤、移植物容积占位、疗效和安全等潜在的问题。

展望 AD治疗的前景

　　神经再生虽于20世纪60年代被证实在哺乳动物中枢神经系统中存在，但是通过神经再生途径治疗AD是近几年才逐渐兴起，其改善AD病理机制也还处于探索阶段，越来越多的研究表明，通过诱导神经再生可以从根本上改善AD的认知障碍。诱导神经再生主要是通过增加神经元数量和提高突触可塑性来改善AD患者的认知功能。诱导神经再生的干预手段多种多样，如神经营养因子、神经生长因子、乙酰胆碱酯酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、脑电刺激以及神经干细胞移植等，并已被证实在一定程度上减轻AD病理症状和记忆障碍，但仍存在疗效短、副作用强、安全低等问题。因此，利用何种干预手段诱导神经再生，才能更有效地提高AD患者生活自理能力及延缓病理进程仍然是当前临床研究的难点和重点。由于缺乏对各种神经再生手段的比较和量表化的评定，目前仍无法对各种神经再生的治疗效果做出非常明确的结论。因此，在未来干预实验中，我们建议可以设计多组不同神经再生干预手段或者同种干预手段的不同干预强度进行比较，并且可以通过检测一次干预后的疗效维持时间来评定干预效果的优劣。同时，还可以考虑多模式干预手段相结合的方式，例如将化学刺激手段和物理刺激手段相结合，探索一种更为健全和有效的治疗方案。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献：

　　【1】Alzheimer's Disease International, Christina Patterson. World Alzheimer Report 2018. [2018-09-21]. http://www.alz.co.uk/research/world-report-2018.

　　【2】Sun X, Meng X, Zhang J, et al. GABA attenuates amyloid toxicity by downregulating its endocytosis and improves cognitive impairment. J Alzheimers Dis, 2012, 31(3): 635-649

　　【3】Sun M K. Roles of neural regeneration in memory. Neural Regen Res, 2018, 13(3): 406-407

　　【4】von Bohlen Und Halbach O. Immunohistological markers for staging neurogenesis in adult hippocampus. Cell Tissue Res, 2007, 329(3): 409-420

　　【5】Tobin M K, Musaraca K, Disouky A, et al. Human hippocampal neurogenesis persists in aged adults and Alzheimer's disease patients. Cell Stem Cell, 2019, 24(6): 974-982

　　【6】Korabecny J, Spilovska K, Mezeiova E, et al. A systematic review on donepezil-based derivatives as potential cholinesterase inhibitors for Alzheimer's Disease. Curr Med Chem, 2019, 26(30): 5625-5648

　　【7】Liang J, Li J, Jia R, et al. Identification of the optimal cognitive drugs among Alzheimer's disease: a Bayesian meta-analytic review. Clin Interv Aging, 2018, 13: 2061-2073

　　【8】Aguglia E, Onor M L, Saina M, et al. An open-label, comparative study of rivastigmine, donepezil and galantamine in a real-world setting. Curr Med Res Opin, 2004, 20(11): 1747-1752

　　【9】Iaccarino H F, Singer A C, Martorell A J, et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature, 2016, 540(7632): 230-235

　　【10】Shu H, Guo Z, Chen X, et al. Intracerebral transplantation of neural stem cells restores manganese-induced cognitive deficits in mice. Aging Dis, 2021, 12(2): 371-385

　　【11】De Feo D, Merlini A, Laterza C, et al. Neural stem cell transplantation in central nervous system disorders: from cell replacement to neuroprotection. Curr Opin Neurol, 2012, 25(3): 322-333

　　作者简介：

　　高君妍，宁波大学医学院临床医学专业本科生。主要致力于神经再生改善阿尔茨海默病的相关研究。

　　李丽萍，宁波大学医学院生理与药理学硕士研究生导师。主要研究表观遗传修饰对阿尔茨海默病的神经病理、突触可塑性和认知功能调控作用。

（作者：高君妍、李丽萍）

（本文来源于公众号： 生物化学与生物物理进展）