陈畅课题组揭示GAPDH亚硝基化在衰老性肌少症中的作用

　　衰老性肌少症是一种随着衰老出现的骨骼肌力量和质量进行性降低的疾病，成为现代社会老年人的主要公共卫生问题。该疾病的主要发病因素包括泛素蛋白酶体途径介导肌肉蛋白降解和骨骼肌细胞凋亡。然而，骨骼肌细胞凋亡的分子机制仍不清楚。2022年1月3日，中国科学院生物物理研究所陈畅课题组在《Nitric Oxide》杂志在线发表了题为"GAPDH S-nitrosation contributes to age-related sarcopenia through mediating apoptosis"的文章揭示了衰老性肌少症的新机制。

　　该研究团队首次发现在自然衰老的小鼠骨骼肌中甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）亚硝基化水平增高；当GAPDH发生亚硝基化后转移至细胞核，从而诱导促凋亡基因p53上调凋亡调节因子（PUMA）高表达，介导骨骼肌细胞凋亡。运用定量蛋白质亚硝化修饰组学分析方法鉴定了在骨骼肌衰老过程中GAPDH（Cys150、Cys154、Cys245）亚硝化位点，将这三个位点突变后GAPDH亚硝基化水平降低，骨骼肌细胞凋亡减少。而且，衰老骨骼肌GAPDH亚硝基化升高是诱导型一氧化氮合酶（iNOS）升高导致，而不依赖于S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）、硫氧还蛋白1（Trx1）等去亚硝基化酶，进一步运用iNOS特异性抑制剂1400W，导致GAPDH亚硝基化水平降低，骨骼肌细胞凋亡减少。这项研究首次阐述了GAPDH亚硝基化介导细胞凋亡从而导致衰老性肌少症的新机制，为该疾病的治疗提供了新的思路与靶点。

　　中国科学院生物物理所陈畅研究员为本文的通讯作者。博士研究生谢婷、助理研究员乔新华与助理研究员孙传鑫为该论文的共同第一作者。该课题获得国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控专项、中国科学院战略性先导科技项目（B类）、国家自然科学基金重大研究计划的资助。

图：GAPDH亚硝基化通过介导细胞凋亡导致衰老性肌少症。

　　文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1089860321001348?dgcid

（供稿：陈畅研究组）