蛋白质巯基亚硝基化修饰在抗病毒天然免疫中发挥重要作用

　　近期，国际知名期刊《Redox Biology》发表了中科院昆明动物研究所姚永刚团队和中科院生物物理研究所陈畅团队合作的题为"GSNOR facilitates antiviral innate immunity by restricting TBK1 cysteine S-nitrosation"的研究论文。该研究发现，亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）可抑制TBK1蛋白亚硝基化，提高TBK1磷酸激酶活性，进而促进干扰素（interferon，IFN）表达，增强机体抗病毒免疫反应，抑制病毒感染。

　　天然免疫是机体抵御病毒感染的第一道防线。宿主细胞利用模式识别受体识别病毒入侵，通过一系列信号转导激活IFN表达，进而抑制病毒感染。在细胞质中，分别由RIG-I样受体和cGAS识别RNA和DNA病毒，RIG-I样受体通过接头分子MAVS向下游传递信号，而cGAS通过STING向下游传递信号。MAVS和STING都招募TBK1，TBK1可以磷酸化IRF3，进而诱导IFN表达。机体通过对天然免疫信号通路中关键分子的精确调控，实现自身稳态维持。常见的调控是对抗病毒蛋白翻译后修饰的调控，如磷酸化和泛素化修饰等。蛋白质巯基亚硝基化（S-nitrosation）是一种基于氧化还原的蛋白质翻译后修饰，可通过改变蛋白构象、稳定性、亚细胞定位和生物化学活性等方式，调节多种生理和病理过程。GSNOR是一种进化上高度保守的亚硝基化谷胱甘肽(GSNO)的还原酶，通过代谢GSNO进而调节蛋白质巯基亚硝基化。

　　在本研究中，团队成员集中研究了GSNOR调控的蛋白质巯基亚硝基化在抗病毒先天免疫过程中的作用。研究发现，在小鼠的胚胎成纤维细胞和RAW264.7巨噬细胞中敲除GSNOR，可以显著地抑制IFN表达，促进DNA病毒（I型单纯疱疹病毒herpes simplex virus type 1, HSV-1）和RNA病毒（水泡性口炎病毒vesicular stomatitis virus, VSV）的复制。与该发现相对应，GSNOR敲除和GSNOR酶活抑制剂N6022预处理小鼠对HSV-1更加易感，感染后致死率增加。后续的机制研究发现，GSNOR缺失增强了细胞中TBK1蛋白在Cys423位点的S-亚硝基化水平，抑制了TBK1激酶的活性，进而抑制抗病毒天然免疫效应。该研究很好揭示了GSONR在抗病毒天然免疫反应中的作用和机制，发现蛋白质巯基亚硝基化修饰参与先天免疫，为抗病毒药物的开发提供了新的思路与靶点。

　　姚永刚课题组刘前进博士，古天乐博士和苏凌燕副研究员为该论文的共同第一作者，中科院昆明动物研究所姚永刚研究员与中科院生物物理研究所陈畅研究员为共同通讯作者。

　　上述研究得到国家自然科学基金委、中国科学院与云南省等资助。

图1. GSNOR通过抑制TBK1半胱氨酸S-亚硝化促进抗病毒天然免疫

　　文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721003323

（供稿：陈畅研究组）