双阻断中和机制助力新冠治疗性抗体进入临床研究

　　新型冠状病毒目前在全球范围内广泛流行，引发全球公共卫生危机。由军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰研究员、中科院生物物理所王祥喜研究员/饶子和院士团队、中国食品药品检定研究院王佑春研究员以及北京义翘神州生物技术有限公司谢良志博士组成的联合研究团队使用噬菌体展示技术建立了新型冠状病毒抗体库，并筛选出了一株新型冠状病毒的特异性高效中和抗体HB27。研究团队用新冠病毒小鼠适应株建立的小鼠模型和对新型冠状病毒敏感的hACE2人源化小鼠模型对该抗体进行了预防和治疗效果评价，发现单次剂量的HB27即能极大减少小鼠肺部和气管的病毒RNA载量，明显降低新冠感染导致的病理损伤，具有预防和治疗新冠病毒感染的应用价值。同时，在恒河猴中对HB27进行的系统性安全性评价显示该抗体在非人灵长动物体内的安全性良好。目前该抗体已经在中国和美国进入临床研究。

　　新冠病毒感染宿主细胞的关键步骤包括与其细胞表面受体的结合以及病毒和宿主细胞的膜融合。研究人员发现，HB27可与细胞表面受体ACE2有力竞争结合新型冠状病毒，从而高效阻止新型冠状病毒与宿主细胞表面的结合。此外，HB27可以抑制新型冠状病毒S蛋白介导的细胞融合以及新冠活病毒感染导致的合胞体形成，同时HB27能够抑制病毒颗粒与脂质体膜融合的发生。综上，HB27通过抑制病毒受体结合和膜融合发挥其抗病毒感染的效力。研究人员解析了新冠病毒 S三聚体和HB27 Fab片段的复合物结构，发现S三聚体的三个RBD中两个为open状态，一个为close状态，每个RBD各结合一个Fab。HB27 Fab在空间结构上能阻碍ACE2与RBD的结合，两个相邻的HB27 Fab可以通过空间位阻阻断任意一个ACE2分子的结合，进一步在原子水平上解释了HB27的中和机制。

　　该研究成果于2020年12月20日在《国家科学评论》（National Science Review）杂志发表，题目为"Double Lock of a Potent Human Therapeutic Monoclonal Antibody against SARS-CoV-2"。秦成峰研究员、王祥喜研究员、饶子和院士、王佑春研究员和谢良志博士为该论文的共同通讯作者。这是该联合研究团队在《科学》上发表题目"Structural basis for neutralization of SARS-CoV-2 and SARS-CoV by a potent therapeutic antibody"以及2篇背靠背《细胞研究》论文后，在新冠治疗性抗体研发领域又一系统性工作。

　　该研究工作得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家科技重大专项传染病基金、国家自然科学基金、北京市科技攻关项目等的资助和支持。

HB27中和SARS-CoV-2的结构分析

　　文章链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.24.393629v1

（供稿：王祥喜研究组）