首次利用iPSc模型研究未知疾病表型

　　本报讯（记者张巧玲）最近，《自然》杂志在线发表的一项中国、美国、西班牙科学家合作研究成果，首次结合多能干细胞和基因组靶向修饰技术，揭示了帕金森氏症神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变。

　　中科院生物物理研究所研究员刘光慧作为中方合作者接受《中国科学报》专访时表示，这一研究成果为诊断、预防与治疗帕金森氏症提供了新的潜在靶点。

　　帕金森氏症又称“震颤麻痹”，是一种在老龄群体中高发的中枢神经系统退行性疾病。目前，学术界对帕金森氏症神经细胞退行性病变的原因和发病机理尚不明确。揭示帕金森氏症的分子机理，一直是中外科学家不懈努力的目标。

　　“同国际上大多数实验室的研究兴趣不同，我们提出的科学问题是能否利用iPSc（诱导性多能干细胞）技术研究人类衰老。”刘光慧表示。

　　自2009年开始，刘光慧等开始利用iPSc技术研究儿童早衰症的分子机理。2010年，他们在国际上首次修复了早衰症iPSc中的致病基因突变，成功阻止了患病儿童血管平滑肌细胞的过早老化。2011年，其两项相关成果分别在《自然》和《细胞—干细胞》杂志上发表。

　　几乎在研究儿童早衰症的同时，刘光慧研究组利用iPSc技术又对携带帕金森氏症致病基因LRRK2（G2019S）突变的患者神经细胞展开了研究，并首次揭示了核膜异常，以及脑内神经干细胞渐进性功能衰退在帕金森氏症发生发展中的作用。

　　这使他们意识到，沿着这个研究方向走下去，有可能在临床上利用小分子抑制剂药物或靶向基因修复患者神经前体细胞，从而治疗帕金森氏症。

　　但当时国际上尚缺乏研究帕金森氏症衰老机制的模型。大多数帕金森氏症研究利用转基因小鼠或药理学小鼠模型，而小鼠的神经生物学特征和衰老过程与人类具有很大的区别。

　　“我们的工作为研究人类自身衰老过程和衰老相关疾病提供了原创性思路。”刘光慧说。他们在国际上率先将研究体系转化到研究人类自身的衰老相关的疾病上来。

　　刘光慧告诉记者，他们实现了“体外创建”帕金森氏症特异的人类胚胎干细胞。原则上，这是研究人类帕金森氏症及其他衰老相关疾病分子机理的最佳的、“无偏见”的体外模型系统。

　　而且，他们利用iPSc技术发现了一个全新且未知的帕金森氏症相关的神经干细胞表型，大大扩展了人们对该病的认识。以前的研究大多利用iPSc模型来“确证”已知体系中的疾病机理或表型，刘光慧等人的工作则首次利用iPSc模型来揭示未知疾病的表型和机理。

　　国际著名帕金森氏症研究专家Mark Cookson博士谈到该研究时表示：“这在帕金森氏症研究领域开辟了一个崭新的大方向。”

　　更为重要的是，刘光慧等人的研究为临床上利用药物和细胞治疗帕金森氏症提供了新的思路。

　　对于iPSc的临床应用，细胞治疗仅是其中的一部分。刘光慧指出，利用iPSc疾病模型进行疾病机理研究，寻找新型药物干预靶点，发现新型的可逆转疾病表型的化合物，是另一条实现临床治疗的有效途径。

　　“但在应用任何新技术进行治疗之前都必须非常谨慎。”刘光慧强调，通过不断加强实验室之间及实验室同临床之间的合作，可能会缩短利用干细胞产品治疗人类退行性疾病的时间。不过，具体的时间表目前还很难预测。

　　“我们科研人员的努力工作就是为了能早一天实现这一美好梦想。”刘光慧说。

（《中国科学报》 (2012-10-24 A1 要闻)）