Nature Structural & Molecular Biology

　　2012年11月11日， Nature Structural & Molecular Biology在线发表了生物物理所生物大分子国家重点实验室许瑞明课题组、李国红课题组与美国Mayo Clinic张志国实验室合作的关于组蛋白分子伴侣与组蛋白变体的最新科研成果，该论文题为“Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX” 。（全文链接如下：http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.2439.html )。

　　核小体是由组蛋白八聚体和缠绕在其上的DNA共同构成。组蛋白成分以及其共价修饰决定了核小体的状态，它们共同参与染色质表观遗传。组蛋白成分除了常规的H2A、H2B、H3和H4，还包括各种组蛋白变体。组蛋白变体调控染色质的状态来完成其特定的生物学功能。H3.3是组蛋白H3.1的变体, 其两种主要存储途径分别由组蛋白分子伴侣DAXX和HIRA调控，以替代H3.1与转录活化的染色质结合，在生殖细胞的发育、表观遗传记忆和染色质重塑等方面发挥重要作用。H3.3与H3.1在一级序列上只有五个氨基酸的差别，但是DAXX却能精确的识别二者并特异性结合H3.3，其分子机理一直是个谜。

　　这项新的工作报告了人源组蛋白分子伴侣DAXX与组蛋白H3.3-H4复合体2.8?的晶体结构（如下图所示）。该结构揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚体并防止组蛋白与DNA非特异性结合的结构基础。进一步分析该复合体的晶体结构并结合基于细胞的荧光共定位技术和生化手段，发现了决定DAXX特异性识别H3.3的关键氨基酸位点，并提出了一个双位点识别机制。DAXX通过Cys338和Leu340形成的疏水浅沟识别H3.3的Ala87位（不识别H3.1亲水性的Ser87位）；DAXX的Tyr222、Glu225和Lys229形成的亲水大口袋结合H3.3的Gly90位（不结合H3.1疏水性的Met90位）；87位和90位，只需一个位点满足上述条件，DAXX都能识别并与之结合。更为有趣的是，当把DAXX双突变为E225M K229M后，H3.1获得了结合该突变体的能力。该项科研成果对于勾画H3.3的存储途径及了解H3.3的生物学和病理学功能提供了结构基础。

　　该项工作主要由刘超培博士（许瑞明组）和熊朝阳博士（李国红组）等共同完成。

　　该项研究工作得到科技部、国家自然科学基金委员会和中国科学院的资助。

图解：人源DAXX与组蛋白H3.3-H4复合体的晶体结构

（供稿：许瑞明课题组 刘超培）