肝癌的生存密码，或许藏在溶酶体里

　　过去十年，肝癌治疗迎来了前所未有的繁荣期，新药与新方案层出不穷。然而，一个略显尴尬的事实是：晚期患者的生存曲线并未因此出现陡峭的抬升。当"有药可用"不再是瓶颈，真正的瓶颈藏在了哪里？或许，我们对于肝癌这个对手的"画像"还过于粗糙，漏掉了某些决定其顽固与善变本质的关键生物学特征。

　　与临床治疗的快速扩容形成对照的是，基础研究层面长期遵循着一条清晰的路径：寻找高频突变基因，勾勒信号通路网络，再据此设计靶向药物。肿瘤蛋白p53（TP53）、编码β-联蛋白的基因CTNNB1、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子被反复标注，促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K-AKT）等经典信号通路的异常激活也被层层解析[1-2]。这套"从基因到靶点"的范式确实产出了索拉非尼和乐伐替尼等靶向药物，但它同样留下了一个棘手的反问--为什么清晰的分子图谱，没有兑现为清晰的生存改善？这提示我们，仅从基因突变和信号通路异常出发，可能仍不足以解释肝癌复杂的生物学特征。

　　回到临床实践可以发现，肝癌几乎总是在慢性肝损伤和持续代谢压力的背景下发生。无论是病毒感染、长期饮酒，还是脂肪性肝炎等不同病因，最终都指向一个共同过程--长期存在的肝脏内环境失衡与代谢压力[3]。

　　这种跨越不同病因的共同特征，迫使我们将视线从"基因突变"转向更上游的驱动力：长期代谢压力不仅会损伤DNA，更会持续重塑肝细胞的生存环境，迫使细胞不断调整自身的代谢节奏与应激应对方式。那些原本用于维系细胞稳态的调节机制，在持续压力下可能逐渐被肿瘤细胞"劫持"，转而成为其抵抗死亡、适应恶劣微环境的生存工具。在这一过程中，一个长期被低估的细胞器--溶酶体，恰恰处于物质降解、营养感知与应激适应的交叉点上，它可能是肝癌细胞将"代谢压力"转化为"生存优势"的关键转换器。

　　长期以来，溶酶体被认为主要承担细胞内的清理功能，负责降解外来物质、清除受损蛋白质以及更新衰老细胞器。然而，随着研究的深入，这一认识正在发生转变。越来越多的证据表明，溶酶体并非代谢过程的简单终点，而是参与细胞状态调控的重要功能平台[4]。其中，对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路的研究改变了人们对溶酶体作用的认识。研究发现，溶酶体膜能够作为mTORC1复合物激活的重要场所，通过感知细胞内营养水平，影响蛋白质合成、能量代谢以及细胞生长等过程[5]。

　　这一认识的改变，也正在推动我们重新审视肝癌等高度依赖代谢适应能力的肿瘤类型。对于快速增殖的肿瘤细胞而言，持续的物质供应和能量需求构成了巨大的生存压力，而溶酶体恰好连接着营养获取、物质循环以及细胞应激适应等多个过程。因此，溶酶体功能的改变，影响的不仅是细胞内物质降解效率，还可能进一步影响肿瘤细胞的代谢状态、生存能力以及对外界环境变化的适应能力。

　　由于不同组织具有不同的代谢特点，溶酶体异常在不同肿瘤中的作用也可能存在差异。作为人体重要的代谢器官，肝脏为理解这一过程提供了特殊的研究背景。肝脏本身承担着高度活跃的物质代谢任务，而肝癌的发展又长期伴随着慢性损伤、代谢紊乱以及复杂的微环境变化，在这些因素共同作用下，肝癌组织中的溶酶体在数量、大小、空间分布、腔内酸性以及相关酶活性等方面均可观察到不同程度的改变。这些现象提示，溶酶体异常并非肿瘤形成过程中的偶然变化，而可能参与肝癌细胞适应压力、维持恶性状态并推动疾病进展。

　　那么溶酶体功能重塑究竟是如何被建立，并最终转化为肿瘤细胞的恶性优势？随着研究不断深入，越来越多直接调控溶酶体动态变化的关键分子开始被发现。它们通过调节溶酶体的位置、酸化状态以及内容物释放等过程，使肿瘤细胞能够更好地适应复杂环境。(详情请点击阅读原文)

　　以ADP-核糖基化因子样GTP酶8B（ARL8B）为例，作为调控溶酶体定位与运输的重要小GTP酶，其异常激活可促进溶酶体向细胞周边区域转运，并增强溶酶体胞吐过程，使组织蛋白酶等降解性分子释放到细胞外环境，从而参与细胞外基质重塑并促进肿瘤细胞侵袭。近年来，类似的溶酶体运输异常也逐渐被认为与肝癌细胞侵袭能力增强密切相关[6]。此外，溶酶体内重要组织蛋白酶（CTSB）在肝癌中也常呈异常升高，其不仅参与细胞内物质降解，还可通过释放至细胞外环境促进基质降解，为肝癌侵袭提供支持[7]。与此同时，液泡型质子泵V1结构域D亚基（ATP6V1D）的异常表达则有助于维持溶酶体酸化状态，帮助肝癌细胞在持续代谢压力下维持溶酶体功能，并提高其生存适应能力[8]。

　　这些看似分散的分子变化，实际上共同指向同一个现象。肝癌细胞正在重新利用溶酶体这一细胞器，使其从传统的降解场所转变成一个重要的调控平台，帮助肿瘤生存和侵袭及对周围环境进行适应。

　　需要注意的是，溶酶体的作用并不只局限于肿瘤细胞内部。随着对肿瘤微环境认识的加深，人们逐渐意识到，溶酶体还参与调节肿瘤细胞与免疫系统之间的互动。这意味着，溶酶体可能不仅影响肿瘤细胞的生存方式，也影响免疫系统如何识别和响应肿瘤。

　　在抗原加工与呈递过程中，溶酶体承担着关键作用，不仅参与抗原降解以及主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC-II）类分子的装载和运输，还通过调控免疫相关分子的稳定性影响肿瘤免疫识别。近年来的研究进一步发现，溶酶体功能重塑可能参与调节肿瘤细胞免疫逃逸及微环境塑造，但其具体作用机制仍有待深入解析[9]。

　　从这个角度看，溶酶体并不是一个孤立存在的细胞器，而可能是连接肿瘤代谢、细胞命运以及免疫微环境的重要枢纽。围绕它展开的变化，可能同时作用在多个层面，这也使其逐渐成为理解肿瘤进展的一个重要切入点。

　　那么，一个更现实的问题是：这些在细胞和实验模型中观察到的变化，是否也能在真实患者中被看到？换句话说，溶酶体的异常，是否已经在临床层面留下了可以识别的信号？

　　近年的研究开始给出一些线索。随着对肝癌分子特征研究的不断深入，溶酶体相关变化在患者中的意义逐渐显现。一些研究发现，部分溶酶体相关蛋白质的表达水平，与患者的生存时间和疾病进展风险存在一定关联。例如，溶酶体膜蛋白、水解酶以及参与其功能调控的分子，在不同患者之间呈现出差异性表达，而这些差异，在一定程度上可以反映肿瘤的生物学状态。

　　这也提示，即便我们对溶酶体在肝癌中的具体作用机制仍未明确，其相关分子特征已经具备一定的现实意义，它们有可能被用于患者分层、预后评估，甚至为后续治疗策略的制定提供参考。

　　从治疗策略的角度来看，这些认识也在慢慢改变我们看问题的方式。近年来兴起的溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）策略开始受到关注。该技术通过设计双功能分子，一端结合目标蛋白质，另一端结合溶酶体相关受体，从而将细胞外或膜蛋白定向递送至溶酶体进行降解。在肝脏这一特定器官中，肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）为实现组织特异性递送提供了天然优势[10]。尽管目前相关研究仍主要停留在细胞与动物实验阶段，但其在理论上的可行性，已经为未来的精准干预提供了新的想象空间。

　　整体来看，对于肝癌这样一种长期处于代谢压力和微环境变化中的肿瘤来说，溶酶体更像是参与维持其生存状态的一部分，而不是简单的伴随改变。

　　未来，肝癌研究的突破，或许不仅来自发现更多异常分子，也来自对细胞内部调控方式的重新认识。在这个过程中，溶酶体，正逐渐从一个"背景角色"，走向一个值得被反复审视的研究重点。

　　参考文献

　　[1] Schulze K, Nault J C, Villanueva A. Genetic profiling of hepatocellular carcinoma using next-generation sequencing. J Hepatol, 2016, 65(5): 1031-1042

　　[2] Zheng J, Wang S, Xia L, et al. Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances. Sig Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 35

　　[3] Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2019, 380(15): 1450-1462

　　[4] Yang C, Wang X. Lysosome biogenesis: regulation and functions. J Cell Biol, 2021, 220(6):e202102001

　　[5] Perera R M, Zoncu R. The lysosome as a regulatory hub. Annu Rev Cell Dev Biol, 2016, 32: 223-253

　　[6] Wu P H, Onodera Y, Giaccia A J, et al. Lysosomal trafficking mediated by Arl8b and BORC promotes invasion of cancer cells that survive radiation. Commun Biol, 2020, 3(1): 620

　　[7] Ruan J, Zheng H, Rong X, et al. Over-expression of cathepsin B in hepatocellular carcinomas predicts poor prognosis of HCC patients. Mol Cancer, 2016, 15: 17

　　[8] Xu Z, Liu R, Ke H, et al. ATP6V1D drives hepatocellular carcinoma stemness and progression via both lysosome acidification-dependent and-independent mechanisms. Autophagy, 2025, 21(3): 513-529

　　[9] Watts C. Lysosomes and lysosome-related organelles in immune responses. FEBS Open Bio, 2022, 12(4): 678-693

　　[10] Ahn G, Banik S M, Miller C L, et al. LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nat Chem Biol, 2021, 17(9): 937-946

　　作者简介

　　武悦妍：湖北工业大学生命科学与健康工程学院研究生，研究方向为溶酶体稳态调控。

（作者：武悦妍）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）