沉默的肝脏与迷路的激素

　　我们常说"肝是沉默的器官"，但如今，一种名为"代谢功能障碍相关脂肪性肝病"（MASLD）的疾病，正悄然影响着全球超过三成的成年人，中国城市人群中的患病率也已逼近30%[1]。它不再是人们印象中由饮酒引起的酒精肝，而是与肥胖、糖尿病、高血脂等代谢问题密切相关。从单纯肝脏脂肪变性，到代谢相关脂肪性肝炎（MASH），再到纤维化、肝硬化，甚至肝癌，这条疾病链条正成为威胁公众健康的巨大阴影[2]。

　　在探索MASLD发病机制的过程中，科学家们发现了一个意想不到的关键角色--甲状腺激素。甲状腺激素是甲状腺这个形似"小蝴蝶"的腺体分泌的一组激素，对人体新陈代谢、生长发育和器官功能至关重要。它的核心作用可以理解为身体的"发动机"。在肝脏这个巨大的代谢工厂里，甲状腺激素扮演着精细和复杂的指挥官角色。

　　甲状腺激素想要在肝脏发挥作用，先要完成转运与活化的过程。循环血液中的甲状腺激素主要以甲状腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）的形式存在。T4的生物活性相对较低，经转运蛋白介导进入肝细胞后，可在Ⅰ型碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO1）的催化下发生外环脱碘，生成生物活性更强的三碘甲状腺原氨酸T3[3]。在脂肪肝早期，肝脏会主动提升DIO1的活性，生成更多活性激素对抗脂毒性损伤；然而，随着病情进展到严重的炎症和纤维化阶段，DIO1的表达和活性显著下降。这就导致了一个看似矛盾的现象：即使血液检查显示甲状腺功能正常，肝脏内部却可能处于一种相对的甲状腺激素缺乏状态[4]。

　　那么，甲状腺激素是如何在肝脏中发挥作用的呢？核心是存在于肝细胞核内的甲状腺激素受体，其中最主要的亚型是TRβ。当T3与TRβ结合，就像钥匙插入锁孔，启动或关闭了一系列与脂肪代谢密切相关的基因。

　　这套调控系统主要通过以下三种机制发挥作用：

　　第一，抑制脂肪过多制造。当肝脏胰岛素抵抗时，会过度激活固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）的"脂肪合成总管"，让肝脏拼命从糖分中制造新的脂肪。甲状腺激素通过激活AMPK这一能量传感器，抑制脂肪合成关键酶（ACC）的活性，同时上调脂肪酸氧化关键蛋白（CPT1）的表达，从而实现减少合成、增加消耗的双重调控[5]。

　　第二，增强线粒体功能。线粒体是肝脏燃脂的核心场所，脂堆积会持续破坏线粒体结构与功能，而甲状腺激素能够上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α），促进线粒体新生，提升脂肪酸分解效率。

　　第三，促进脂肪转运输出。肝脏合成的甘油三酯，需要搭载极低密度脂蛋白（VLDL）这艘船才能运出肝脏。甲状腺激素可上调载脂蛋白B（ApoB）和微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）的表达，促进脂质的高效输出，防止其在肝内蓄积[6]。

　　除长效的基因调控作用，甲状腺激素还存在快速起效的非基因组通路，无需进入细胞核，短时间内就能改善线粒体应激，同时激活脂噬通路。通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、上调转录因子EB（TFEB），溶酶体能够直接降解肝细胞内多余脂滴，在疾病早期快速缓解脂堆积带来的细胞损伤，为肝脏建立第一道保护屏障[7]。

　　然而，当肝脏持续脂质堆积，压力过大时，便会进入炎症阶段。此时，肝脏内的免疫细胞被激活，释放大量炎性因子，形成炎症风暴。其中核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（NLRP3）炎症小体的蛋白质复合物是"纵火元凶"。甲状腺激素此时扮演着"消防员"的角色。它通过改善线粒体功能，减少活性氧类（ROS）的产生，并能直接或间接地抑制NLRP3炎症小体的活化，从而扑灭炎症的大火[8]。

　　同时，甲状腺激素还参与调节肠-肝轴平衡，激素水平波动会改变胆汁酸组分，间接影响肠道菌群结构，肠道屏障受损引发的毒素入肝问题，也可依靠甲状腺激素稳态得到改善[9]。

　　如果炎症得不到控制，肝脏的修复机制就会失控，导致大量的疤痕组织形成。负责制造这些疤痕的，是肝星状细胞（HSC）。值得注意的是，HSC上的甲状腺激素受体主要是TRα亚型。研究表明，激活TRα同样可以抑制HSC的活化，并对抗一个最强的促纤维化信号--转化生长因子β（TGF-β）。这提示，甲状腺激素不仅保护肝细胞，也可能直接作用于制造纤维化的"元凶"，阻止肝硬化的发生。临床观察也能发现，随着肝纤维化程度加深，人体游离T3水平会逐步降低，这项指标能够辅助医生判断肝脏损伤的严重程度[10]。

　　当疾病进展至肝癌阶段，甲状腺激素的指挥系统几乎全面失灵。此时，肝肿瘤细胞中的TRβ受体和DIO1酶的表达都显著下调，人为制造了一个肿瘤局部甲减状态。这使得细胞代谢发生重编程：它们关闭了耗能的线粒体氧化磷酸化，转而依赖效率更低但更快的糖酵解来获取能量（即瓦博格效应），从而获得快速增殖的优势。因此，恢复肝癌细胞中的甲状腺激素水平，理论上能诱导其分化，逆转这种恶性代谢模式。

　　甲状腺激素在MASLD进程中的这种贯穿始终、阶段特异的调控作用，为临床诊疗带来了全新视角。一方面，血液中甲状腺功能指标的异常与MASLD的风险和严重程度相关，这提示我们，对于肝功能异常的患者，关注其甲状腺功能状态或许能提供重要的预警信息。另一方面，既然肝脏内部存在相对甲减，那直接给肝脏补充"弹药"是否可行[11]。

　　这一设想已经迎来了里程碑式的突破。一款名为瑞美替罗（Resmetirom）的口服药物，作为一种高度肝脏靶向的TRβ选择性激动剂，已于2024年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗伴有中重度肝纤维化（F2~F3期）的非肝硬化MASH患者。该药物具有高度的组织选择性：药物仅靶向肝脏TRβ，不会大量激活心脏、骨骼处的TRα，规避了传统甲状腺激素药物带来的心慌、骨流失等副作用。三期临床试验证实，瑞美替罗既能缓解肝脏脂变、炎症与纤维化，还可同步降低甘油三酯、低密度脂蛋白，同步改善全身代谢异常[12]。

　　当然，这并非故事的终点。瑞美替罗的长期疗效、安全性，特别是对心血管和骨骼的远期影响，仍需更多真实世界的数据来回答。此外，如何通过无创检测手段精准识别最适宜用药的患者，以及它能否与其他降糖或减肥药物（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂）联合使用，产生协同增效作用，都是当前研究的热点[13]。（详情请点击阅读原文）

　　从基础研究到新药获批，甲状腺激素这条"隐形的指挥线"为我们揭示了MASLD复杂而精妙的病理过程。它提醒我们，在应对这类多因素导致的代谢性疾病时，必须超越单一靶点、单一药物的思维，以更系统、更精准的视角，去理解和调控体内复杂的代谢网络，而这也正是未来代谢病治疗的方向所在。

　　参考文献

　　1. Hou M, Gu Q, Cui J, et al. Proportion and clinical characteristics of metabolic-associated fatty liver disease and associated liver fibrosis in an urban Chinese population. Chin Med J, 2025, 138(7): 829-837

　　2. Ma Y, Wang J, Xiao W, et al. A review of MASLD-related hepatocellular carcinoma: progress in pathogenesis, early detection, and therapeutic interventions. Front Med, 2024, 11: 1410668

　　3. Gereben B, Zavacki A M, Ribich S, et al. Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev, 2008, 29(7): 898-938

　　4. Lopez-Alcantara N, Naujack A M, Chen Y, et al. Dysregulation of hepatic deiodinase type I in metabolically associated steatotic liver disease. J Mol Endocrinol, 2025, 75(2): e250096

　　5. Zhang J, Lazar M A. The mechanism of action of thyroid hormones. Annu Rev Physiol, 2000, 62: 439-466

　　6. Sinha R A, Singh B K, Yen P M. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat Rev Endocrinol, 2018, 14(5): 259-269

　　7. Videla L A, Fernández V, Cornejo P, et al. T₃-induced liver AMP-activated protein kinase signaling: redox dependency and upregulation of downstream targets. World J Gastroenterol, 2014, 20(46): 17416-17425

　　8. Vargas R, Videla L A. Thyroid hormone suppresses ischemia-reperfusion-induced liver NLRP3 inflammasome activation: Role of AMP-activated protein kinase. Immunol Lett, 2017, 184: 92-97

　　9. Knezevic J, Starchl C, Tmava Berisha A, et al. Thyroid-gut-axis: how does the microbiota influence thyroid function? Nutrients, 2020, 12(6): 1769

　　10. Alonso-Merino E, Martín Orozco R, Ruíz-Llorente L, et al. Thyroid hormones inhibit TGF-β signaling and attenuate fibrotic responses. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016, 113(24): E3451-E3460

　　11. Kowalik M A, Puliga E, Cabras L, et al. Thyroid hormone inhibits hepatocellular carcinoma progression via induction of differentiation and metabolic reprogramming. J Hepatol, 2020, 72(6): 1159-1169

　　12. Zhang F, Meng Y, Zhao B, et al. Resmetirom: the first FDA-approved drug for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) with a perspective on precision medicine. Clin Drug Investig, 2025, 45(11): 837-845

　　13. Vats K, Alam M M. Translating trial to treatment: a scoping review of resmetirom first year in real-world use for moderate to advanced fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Cureus, 2025,17(8): e90268

　　作者简介

　　韩文：桂林医科大学基础医学院硕士研究生，研究方向为：心血管疾病的分子机制、常见内分泌疾病（糖尿病、甲亢）对心脏的损伤。

　　刘昉：桂林医科大学，自然科学研究员、教授，主要研究方向为：心血管疾病的分子机制、常见内分泌疾病（糖尿病、甲亢）对心脏的损伤，以及非编码RNA 在心肌细胞稳态调控中的作用。

（作者：韩文、刘昉）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）