阿尔茨海默病无创治疗新方向：重复经颅磁刺激

　　随着全球老龄化进程加快，阿尔茨海默病（AD）正成为威胁老年群体健康的"隐形杀手"。作为老年痴呆中最常见的类型，它绝非简单的"记性差"，而是会悄悄侵蚀患者的记忆、认知与生活能力--从忘记刚说过的话、找不到常用物品，到认不出朝夕相处的家人、出门后迷失方向，最终连吃饭、穿衣等基础生活技能都可能丧失。这种缓慢却持续的损伤，不仅让患者陷入痛苦，更给家庭带来长期的照护压力，时间、精力与经济成本成为许多家庭难以承受的重负，AD也逐渐成为影响社会公共卫生的重要挑战。遗憾的是，目前临床仍缺乏能真正阻止或逆转认知衰退的治疗方案，现有手段多停留在缓解症状、延缓进展层面，难以触及疾病发生的核心机制，这让AD治疗始终面临"治标难治本"的困境[1]。

重复经颅磁刺激

　　在AD治疗领域，重复经颅磁刺激（rTMS）近年来备受关注。它无需像手术那样切开颅骨，也不用像注射药物那样侵入身体，仅靠特定频率的磁脉冲就能作用于大脑，凭借安全性高、副作用少的优势，成为打破AD治疗困境的重要探索方向。

　　从技术原理来看，rTMS的核心是通过磁脉冲调控神经活动。治疗时，医生会根据患者情况选择合适的线圈，对准大脑特定脑区，设备随后释放序列化的磁脉冲。这些磁脉冲能穿透头皮和颅骨，在大脑内部感应出微弱电流，调节神经元的兴奋性--就像给"沉睡"或"紊乱"的神经细胞"轻轻调音"，帮助恢复正常的信号传递节奏。需要注意的是，rTMS的刺激参数并非固定，频率、强度、脉冲数量等会根据治疗目标调整。其中，超过1Hz的刺激为高频，低于1Hz的刺激为低频，高频治疗被认为具有兴奋性，通常用于认知障碍研究，而低频治疗的效果目前仍存在分歧。部分动物实验显示，在行为测试中，低频和高频rTMS均能不同程度改善AD小鼠的认知障碍，但关于二者的作用差异，学界尚未形成统一结论。

　　不过，rTMS在AD治疗中的应用仍有瓶颈待突破[2]。长期以来，学界虽观察到它对认知功能的改善效果，但对其"具体如何作用于AD病理过程"的机制认知仍不清晰。这种机制层面的空白，既限制了rTMS治疗参数的进一步优化，也让它在临床大规模推广时缺乏足够的理论支撑。

磁刺激与铁死亡的关联

　　铁死亡是2012年被报道的一种独特细胞死亡形式，与细胞凋亡、细胞坏死和自噬存在明显区别[3]。其主要表现为铁依赖性的脂质过氧化，这种氧化损伤会破坏细胞膜完整性，比如导致线粒体嵴消失、质膜空泡化。而这些现象，恰好会加剧AD的特征病理性改变[4]。那么，rTMS治疗AD的过程，是否与铁死亡存在关联？

　　为验证这一猜想，河北工业大学丁冲团队以AD模型小鼠为研究对象设计了实验。小鼠分别接受0.5Hz低频和20Hz高频rTMS处理，通过新物体识别实验（NOR）和水迷宫实验（MWM）两种行为学测试评估治疗效果；随后采用酶联免疫吸附分析（ELISA）方法，测定各组小鼠海马体中谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及 Fe²⁺的水平，以此评价海马体细胞的铁死亡水平。

　　研究结果显示，与正常小鼠相比，AD模型小鼠的认知能力显著下降，同时铁死亡水平显著升高；而经过高频和低频rTMS治疗后，AD小鼠的认知障碍得到显著改善，神经元铁死亡也受到明显抑制。（详情请点击阅读原文）

磁刺激与钙稳态的相互作用

　　钙离子（Ca²⁺）作为体内第二信使之一，是维持神经元多种功能的基础[5]。它参与大脑的数据处理、记忆存储和突触可塑性等生理过程，而神经元对钙离子稳态失衡高度敏感，持续的钙离子稳态紊乱更是早期AD的诱因之一[6]。

　　值得注意的是，钙离子和铁在神经元铁死亡中均发挥关键作用。二者共同参与活性氧类（ROS）的产生、线粒体稳态调节和突触可塑性调控，且可通过体内ROS信号相互作用。更重要的是，铁、钙离子和ROS信号之间的相互作用是双向的--许多参与细胞抗氧化防御和ROS产生的蛋白质具有钙离子依赖性，铁会诱导ROS增加，进而改变钙离子信号稳态[7]；反过来，钙离子失调会通过大量产生脂质过氧化、抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白质系统，驱动铁死亡[8]。由此可见，铁死亡和钙稳态联系紧密，且均在AD的发展机制中扮演重要角色。

　　针对这一关联，河北工业大学丁冲团队采用HT-22细胞（一种小鼠海马神经元细胞）进行实验。首先使用爱拉斯汀（Erastin）诱导HT-22细胞发生铁死亡，再分别用0.5Hz低频和20Hz高频rTMS进行处理，最后检测细胞活性和细胞内钙离子浓度变化。研究结果表明，不同频率的 rTMS干预，均能有效改善铁死亡相关的细胞活性抑制。（详情请点击阅读原文）

小结与展望

　　大家可能更关心的是，这些研究对于阿尔茨海默病患者究竟意味着什么？简单来说，重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种无创神经调控技术，其治疗潜力已得到初步明确--无论是0.5Hz低频刺激还是20Hz高频刺激，均能针对阿尔茨海默病的核心病理机制发挥作用：一方面有助于减轻神经细胞铁死亡所导致的损伤，改善记忆减退与认知障碍；另一方面能够保护海马体神经元活性，间接维持钙稳态平衡，从而为早期干预提供了一条新的途径。这些发现不仅初步阐明了rTMS在阿尔茨海默病中的作用原理，也为其从实验室研究向临床应用转化奠定了重要基础。

　　目前的研究尚未完全阐明其机制。例如，rTMS是直接调节铁代谢相关蛋白以抑制铁死亡，还是通过稳定钙稳态进而间接发挥神经保护作用，仍有待进一步探索。此外，现有研究多基于动物模型和细胞实验，未来仍需开展更多针对阿尔茨海默病患者的长期临床试验，以明确在不同年龄、疾病阶段的患者中，rTMS的最佳治疗参数（如强度、频率及疗程）。

　　展望未来，研究将主要围绕两个方向深入：一是进一步揭示rTMS的作用机制，寻找更精准的治疗靶点；二是推动个体化治疗策略的发展，依据患者脑功能状态、认知水平等指标调整rTMS参数，实现精准干预。若能结合药物治疗、认知训练等多元手段，形成综合治疗策略，有望更全面地延缓阿尔茨海默病的进展。

　　随着科学研究的持续推进，rTMS有望在未来成为阿尔茨海默病临床治疗的有效工具，帮助患者延缓认知衰退、维持生活功能，从而减轻患者家庭与社会的照护负担。

　　参考文献

　　[1] Goetzl E J. Current developments in Alzheimer's disease. Am J Med, 2025, 138(1): 15-20

　　[2] Bonotis K, Anargyros K, Liaskopoulos N, et al. Evaluation of memory performance in patients with brain disorders following rTMS treatment. A systematic review. Clin Neurophysiol, 2022, 135: 126-153

　　[3] Dixon S J, Lemberg K M, Lamprecht M R, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012, 149(5): 1060-1072

　　[4] Wang C, Chen S, Guo H, et al. Forsythoside a mitigates Alzheimer's-like pathology by inhibiting ferroptosis-mediated neuroinflammation via Nrf2/GPX4 axis activation. Int J Biol Sci, 2022, 18(5): 2075-2090

　　[5] Colgan L A, Hu M, Misler J A, et al. PKCα integrates spatiotemporally distinct Ca²⁺ and autocrine BDNF signaling to facilitate synaptic plasticity. Nat Neurosci, 2018, 21(8): 1027-1037

　　[6] Saito K, Elce J S, Hamos J E, et al. Widespread activation of calcium-activated neutral proteinase (calpain) in the brain in Alzheimer disease: a potential molecular basis for neuronal degeneration. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90(7): 2628-2632

　　[7] Sanmartín C D, Paula-Lima A C, García A, et al. Ryanodine receptor-mediated Ca(2+) release underlies iron-induced mitochondrial fission and stimulates mitochondrial Ca(2+) uptake in primary hippocampal neurons. Front Mol Neurosci, 2014, 7: 13

　　[8] Nakamura T, Ogawa M, Kojima K, et al. The mitochondrial Ca²⁺ uptake regulator, MICU1, is involved in cold stress-induced ferroptosis. EMBO Rep, 2021, 22(5): e51532

　　作者简介

　　卢博雅：河北工业大学生命科学与健康工程学院生物医学工程研究生。研究方向：电磁神经调控。

（作者：卢博雅）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）