探秘GPCR二聚体：细胞通讯的“双人舞”

　　在人体这一方精妙绝伦的舞台上，细胞之间的交流至关重要。假如说细胞间的信号转导是一场精心编排的舞蹈。那么G蛋白偶联受体（GPCR）无疑是这场舞蹈中的明星舞者。或许你听说过GPCR，但你知道吗，这些受体有时并不偏爱独舞，它们也常常通过"双人舞"的形式--GPCR二聚体--来完成演出。今天，我们就来揭开GPCR二聚体的神秘面纱，看看它们如何在细胞通讯中翩翩起舞。

　　GPCR全称为G蛋白偶联受体，是细胞膜上一类重要的蛋白质。它们分布在细胞表面负责接收外界信号，如光、气味、激素、神经递质等。当这些信号分子与GPCR结合时，GPCR会激活细胞内的G蛋白，引发下游一系列反应，最终调节细胞的生理功能。

　　GPCR家族非常庞大，人类基因组中约有800多种GPCR，它们参与了视觉、嗅觉、味觉、免疫反应、情绪调节等多种生理过程。正因为如此，GPCR也是药物研发的重要靶点，目前市场上约40%的药物都直接或间接作用于GPCR。

　　长期以来，科学家们都认为GPCR是"独舞大师"，单独完成信号传递的演出。然而，随着研究的深入，人们发现GPCR有时会"手拉手"形成二聚体（Dimer），即两个GPCR分子结合在一起，共同发挥作用。这种二聚体可以是两个相同的GPCR（同源二聚体），也可以是两个不同的GPCR（异源二聚体）[1-3]。

　　GPCR二聚体的发现彻底改变了人们对GPCR信号传递的理解。它不再是简单的独舞模式，而是"双人舞"甚至更复杂的"团体舞"。这种舞蹈模式不仅增加了信号传递的多样性，还为药物研发提供了新的思路。

　　GPCR二聚体的形成和功能非常复杂，但我们可以用一个简单的比喻来理解：两个舞者（GPCR）在舞池（细胞膜）中相遇，他们手拉手（形成二聚体），随着音乐（信号分子）的节奏翩翩起舞。这场舞蹈不仅优美，还能传递信息。

　　相遇与结合：GPCR二聚体的形成通常发生在细胞膜上。两个GPCR分子通过特定的结构域相互靠近，形成稳定的复合物。这种结合可能是短暂的，也可能是长期的，取决于GPCR的类型和细胞环境。此外，GPCR二聚体还可以改变受体对配体的结合能力。例如，D2多巴胺受体（D2R）二聚体能够选择性地结合新的配体[4]，而单体则无法做到这一点。这种特性使得GPCR二聚体在药物开发中具有巨大的潜力，因为它们可以提供新的药物靶点，降低药物的副作用。

　　信号传递：当信号分子（如激素或神经递质）与GPCR二聚体结合时，二聚体的构象会发生变化，进而激活G蛋白或其他下游信号分子。有趣的是，二聚体的信号传递方式与单体GPCR有所不同。它们或同时激活多种G蛋白，以更高效的方式传递信号，或通过改变受体与下游信号分子的相互作用，调节信号的强度和方向。比如，代谢型谷氨酸受体mGluR，是C类GPCR的典型代表，必须以二聚体形式存在才能发挥正常功能[5]。当其二聚体接收到信号后，构象会发生变化，就像两个人一起改变舞姿一样。这种构象变化会传递到下游的信号分子，从而引发一系列的细胞内信号改变。

　　功能调控：GPCR二聚体的形成还可以调节GPCR的功能。例如，某些GPCR在单体状态下可能不活跃，但形成二聚体后会被激活。二聚体还可以影响GPCR的内吞（进入细胞内部）和降解过程，从而调控信号的持续时间。GPCR二聚体的形成还会影响受体在细胞膜上的定位。比如CCR5必须在形成二聚体后，才能正确地定位到细胞膜上[6-7]。此外，GPCR二聚体还会影响受体的运输。在细胞内，GPCR需要通过一系列的运输过程，才能到达细胞膜上，而二聚体的形成可以让这个运输过程更加顺利。比如，β2肾上腺素受体形成二聚体后，运输到膜上的速度就会加快。

GPCR二聚体的"明星组合"

　　在GPCR二聚体的世界中，有一些"明星组合"备受青睐。它们不仅在基础研究中具有重要意义，还与多种疾病密切相关。

　　GABAB受体：GABAB受体是中枢神经系统中重要的抑制性受体，由GABAB1和GABAB2两个亚基组成。GABAB1负责结合神经递质GABA，而GABAB2负责激活G蛋白。这种分工合作的模式使得GABAB受体能够高效地传递抑制性信号，参与调节疼痛、焦虑和成瘾等过程[8-9]。

　　代谢型谷氨酸受体（mGluR）：mGluR是一类参与神经信号传递的GPCR，通常以二聚体的形式存在。它们通过调节突触可塑性和神经兴奋性，在学习、记忆和情绪调节中发挥重要作用[5]。

　　阿片受体：阿片受体是镇痛和成瘾研究的热点。研究发现，μ-阿片受体和δ-阿片受体可以形成异源二聚体，这种二聚体不仅改变了阿片类药物的结合特性，还会影响药物的镇痛效果和副作用[9]。

　　趋化因子受体：趋化因子CC受体如CCR2和CCR5在免疫细胞迁移和炎症反应中起关键作用。它们的二聚化可以调节免疫细胞的功能，为治疗炎症性疾病和癌症提供了新的靶点。

GPCR二聚体与疾病

　　GPCR二聚体是把双刃剑，其形成及相互作用不仅能够帮助我们将突出神经递质转化为细胞内的下游信号让我们感受到快乐或悲伤，让我们学会很多知识，也能帮助我们品尝到或甜或鲜等不同的味道。但GPCR二聚体在给我们带来好处的同时，GPCR二聚体的异常也与多种疾病的发生发展密切相关，例如：

　　1、神经系统疾病

　　GPCR二聚体在神经系统中扮演着重要角色，其异常与多种神经系统疾病相关：

　　精神分裂症：多巴胺D2受体（D2R）与腺苷A2A受体（A2AR）的二聚化异常可能导致多巴胺信号过度增强，引发幻觉、妄想等症状[9]。

　　帕金森病：D2R与代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的二聚化异常可能导致多巴胺信号减弱，引发运动障碍。

　　抑郁症：5-羟色胺1A受体（5-HT1A）与D2R的二聚化异常可能导致5-羟色胺（5-HT）和多巴胺信号紊乱，引发情绪低落和认知功能障碍。

　　2、癌症

　　GPCR二聚体在肿瘤发生、转移和免疫逃逸中起关键作用：

　　肿瘤转移：趋化因子CXC受体4（CXCR4）与CCR5的二聚化异常可能促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，导致癌症转移[6-7]。

　　肿瘤血管生成：血管紧张素II受体1型（AT1R）与血管内皮生长因子受体（VEGFR）的二聚化异常可能促进肿瘤血管生成，支持肿瘤生长。

　　免疫逃逸：CXCR4与CXCR7的二聚化异常可能调节肿瘤微环境中的免疫反应，导致免疫逃逸。

　　3、心血管疾病

　　GPCR二聚体在心血管系统中发挥重要作用，其异常与多种心血管疾病相关：

　　高血压：AT1R与β2肾上腺素受体（B2AR）的二聚化异常可能导致血管收缩和炎症反应增强，引发高血压[10-12]。

　　心力衰竭：AT1R与Mas受体（MASR）的二聚化异常可能导致炎症和纤维化，引发心力衰竭。

　　动脉粥样硬化：AT1R与CCR2的二聚化异常可能导致炎症反应增强，促进动脉粥样硬化的形成。

　　4、药物成瘾

　　GPCR二聚体在药物成瘾中起重要作用，其异常可能导致成瘾行为的形成和维持：

　　阿片类药物成瘾：μ阿片受体（MOR）与D2R的二聚化异常可能导致多巴胺信号过度增强，引发奖赏效应和成瘾行为[9]。

　　可卡因成瘾：D2R与A2AR的二聚化异常可能导致多巴胺信号紊乱，引发奖赏效应和成瘾行为[9]。

　　尼古丁成瘾：尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）与D2R的二聚化异常可能导致多巴胺信号过度增强，引发奖赏效应和成瘾行为[9]。

　　正因为如此，GPCR二聚体成为了药物研发的新靶点。科学家们正在尝试开发能够特异性作用于二聚体的药物，以提高疗效并减少副作用。

展望与小结

　　GPCR二聚体的研究仍处于起步阶段，许多问题尚未解答。例如：

　　· 二聚体是如何随着音乐的节奏和韵律翩翩起舞的呢？

　　· GPCR"双人舞"出场的时间和地点是否有规律？

　　· 如何设计特异性挑选出最适合双人舞者的专属音乐呢？

　　随着技术的进步，尤其是冷冻电镜和单分子成像技术的发展，科学家们将能够更清晰地观察GPCR二聚体的结构和动态过程。这将为理解细胞通讯的奥秘提供新的视角，并为疾病治疗带来革命性的突破。

　　GPCR二聚体的发现让我们看到了细胞通讯的复杂性和精妙之处。它们就像细胞世界中的"双人舞者"，通过默契的合作传递信息，调节生理功能。未来，随着研究的深入，我们或许能够利用这些"舞者"的特性，开发出更精准、更有效的药物，为人类健康保驾护航。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Wang W,Qiao Y,Li Z. New insights into modes of GPCR activation. Trends Pharmacol Sci,2018,39(4):367-386

　　[2] Patwardhan A,Cheng N,Trejo J. Post-translational modifications of G protein-coupled receptors control cellular signaling dynamics in space and time. Pharmacol Rev,2021,73(1):120-151

　　[3] Dale N C,Johnstone E K M,Pfleger K D G. GPCR heteromers: an overview of their classification,function and physiological relevance. Front Endocrinol: Lausanne,2022,13: 931573

　　[4] Zhang B,Xue L,Wu Z B. Structure and function of somatostatin and its receptors in endocrinology. Endocr Rev,2025,46(1):26-42

　　[5] Lee J,Gonzalez-Hernandez A J,Kristt M,et al. Distinct beta-arrestin coupling and intracellular trafficking of metabotropic glutamate receptor homo- and heterodimers. Sci Adv,2023,9(49):eadi8076

　　[6] González-Arriagada W A,García I E,Martínez-Flores R,et al. Therapeutic perspectives of HIV-associated chemokine receptor (CCR5 and CXCR4) antagonists in carcinomas. Int J Mol Sci,2022,24(1):478

　　[7] Martínez-Mu?oz L,Barroso R,Dyrhaug S Y,et al. CCR5/CD4/CXCR4 oligomerization prevents HIV-1 gp120IIIB binding to the cell surface. Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(19):E1960-E1969

　　[8] Emson P C. GABAB receptors: structure and function. Prog Brain Res,2007,160: 43-57

　　[9] Borroto-Escuela D O,Wydra K,Fores-Pons R,et al. The balance of MU-opioid,dopamine D2 and adenosine A2A heteroreceptor complexes in the ventral striatal-pallidal GABA antireward neurons may have a significant role in morphine and cocaine use disorders. Front Pharmacol,2021,12: 627032

　　[10] Quitterer U,AbdAlla S. Pathological AT1R-B2R protein aggregation and preeclampsia. Cells,2021,10(10):2609

　　[11] Quitterer U,AbdAlla S. Vasopressor meets vasodepressor: The AT1-B2 receptor heterodimer. Biochem Pharmacol,2014,88(3):284-290

　　[12] Abadir P M,Periasamy A,Carey R M,et al. Angiotensin II type 2 receptor-bradykinin B2 receptor functional heterodimerization. Hypertension,2006,48(2):316-322

　　作者简介

　　周涵杨：上海交通大学医学院附属瑞金医院基础医学研究生。研究方向：GPCR在垂体瘤等颅内肿瘤中多维度的功能调控研究及相关靶向药物开发。

　　薛  礼：上海交通大学医学院附属瑞金医院，副研究员，硕士生导师。研究方向：GPCR功能调控及垂体瘤创新药物靶点开发。

（作者：周涵杨、薛礼）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）