软骨细胞线粒体损伤：骨关节炎研究的新启发

　　骨关节炎（osteoarthritis,OA）是一种常见的关节疾病，多发于老年人。传统观念认为，就像机器用久了会磨损一样，人的关节软骨也会因为长时间的使用而逐渐退化。这种退化不仅会导致关节疼痛和僵硬，还可能让人失去劳动能力，严重影响生活质量。关节中的软骨细胞是软骨组织中的主要成分，当关节发生退化或者老化磨损时，会出现关节软骨细胞的程序性死亡，软骨细胞数量减少。软骨细胞无法再生，最终会使软骨组织受损。所以，OA的发生和软骨细胞的生存能力息息相关。

　　在我们身体的每一个细胞里，都有一个被称为线粒体的微小结构，它们是细胞的能量工厂，负责生产细胞所需的能量。所以，线粒体的健康会直接影响到软骨细胞的功能。关节机械性磨损、炎症反应、衰老、代谢障碍等都能产生细胞应激反应，导致线粒体功能失衡，造成线粒体损伤。而损伤的线粒体则会加速软骨细胞死亡，而软骨细胞无法再生，从而进一步产生并加剧OA的病程。因此，针对保护线粒体免受损伤的研究对OA的临床防治具有现实意义。

各种原因的骨关节炎会导致软骨细胞线粒体损伤，加速软骨细胞死亡

OA中线粒体损伤的机制

　　线粒体本身是具有融合-裂变-自噬的自我修复和质量控制机制的，线粒体通过融合加强功能，通过裂变去除损坏的部分，通过自噬完成更新。正常状态下，线粒体的这一自我修复和质量控制机制运行平稳。在机体损伤的环境中，各种不利因素会打破这一平衡，从而影响线粒体功能[1]。活性氧类（reactive oxygen species,ROS）的产生导致的过氧化状态在线粒体损伤、线粒体介导细胞死亡过程中占据主要作用[2-3]。大量的ROS使得线粒体膜两边的质子浓度差过大，从而影响线粒体呼吸链上复合体III的功能，促使过多的高能电子与氧气结合，造成过氧化，最终导致线粒体功能障碍[4-5]。

　　此外，线粒体DNA稳定性对于维持软骨细胞的正常功能也非常重要。遗传学研究显示，一些特定人群罹患OA的概率较低。这类人群的软骨细胞线粒体遗传学研究显示，他们来自同一个母系祖先，他们的软骨细胞中ROS的产生相对较低，葡萄糖有氧代谢过程中的三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle,TAC）效率更高[6]，更高效的TAC效率对应更高效的ATP产出和稳定的氨基酸原料供应，这意味着线粒体内的高能电子可以被充分利用，从而减少ROS的产生[7]。

线粒体损伤加剧OA的发生发展

　　那么传统意义上OA的发病原因又是怎么通过软骨细胞中的线粒体途径诱导的呢？问题的核心在于，出现OA的关节腔内会有大量的炎症因子产生，比如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和白介素-6，主要由软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞和成骨细胞产生。这些炎症因子会造成软骨细胞的线粒体损伤，从而导致细胞内能量供应不足、氧化还原失衡、氨基酸合成失调，以及线粒体内容物外释引起的线粒体功能障碍，会让软骨细胞变得脆弱，无法正常工作，并促进ROS的大量产生。这些ROS则会加剧组织细胞的损伤，甚至导致细胞死亡[8]。

　　此外，随着年龄的增长，关节里的细胞会逐渐老化，还原性酶及线粒体质量控制的工作效率下降，线粒体内的"坏物质"积累增多，导致线粒体不能及时清除所产生的ROS。不适当的营养代谢如高浓度的葡萄糖和胆固醇会增加线粒体的氧化应激，导致线粒体功能障碍。此外，高糖环境还会促进晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）的形成，这些物质会进一步损伤软骨细胞。最终关节内软骨细胞因过氧化而出现死亡，造成软骨组织出现无法修复的损伤[9]。而且长时间的关节使用和磨损，比如走路、跑步等，也会让关节里的细胞受到压力。这种压力不仅会影响软骨细胞内核酸原料的合成[10]，同时软骨基质磨损产生的小分子透明质酸钠也会导致细胞发生炎症反应，导致线粒体功能障碍，最终加剧炎症反应[11]。

机械因素导致软骨细胞线粒体异常

代谢因素导致软骨细胞线粒体异常

针对线粒体损伤探寻治疗OA新思路

　　既然线粒体损伤与骨关节炎密切相关，那么保护和修复线粒体功能就可能成为治疗骨关节炎的新方法。研究人员正在探索通过改善线粒体的生物合成、质量控制和抗氧化能力来保护软骨细胞，从而治疗骨关节炎。未来的治疗研究可能会集中在开发新的药物和材料。例如，槲皮素和葛根素等药物可以通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α通路促进线粒体生物发生，二氢杨梅素可以通过激活AMPK-PGC-1α-SIRT3通路调节线粒体动力学，谷胱甘肽（GSH）或使用具有抗氧化特性的植物多酚（如鞣花酸、单宁酸），可以有效降低氧化应激，鸢尾素可以通过激活SIRT3，调节线粒体自噬，还有诸多具备线粒体保护功能的生物材料和纳米载体，可以实现药物的靶向递送和缓释，提高治疗效果。这些药物和材料能够直接作用于线粒体，帮助恢复其功能。这就像是给细胞的能量工厂进行维修和升级，以确保它们能够正常运行，为我们的关节提供所需的能量。通过这些研究，我们希望能够找到更有效的治疗方法，帮助那些患有骨关节炎的人减轻痛苦，改善生活质量，减轻医疗系统的负担，实现"未病先防，既病防变"的临床治疗理念。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Andreux P A,Houtkooper R H,Auwerx J. Pharmacological approaches to restore mitochondrial function. Nat Rev Drug Discov,2013,12: 465-483

　　[2] Tang Q,Zheng G,Feng Z,et al. Trehalose ameliorates oxidative stress-mediated mitochondrial dysfunction and ER stress viaselective autophagy stimulation and autophagic flux restoration in osteoarthritis development. Cell Death Dis,2017,8(10):e3081

　　[3] Antoniel M,Giorgio V,Fogolari F,et al. The oligomycin-sensitivity conferring protein of mitochondrial ATP synthase: emerging new roles in mitochondrial pathophysiology. Int J Mol Sci,2014,15(5):7513-7536

　　[4] Giacco F,Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res,2010,107(9):1058-1070

　　[5] Li J S,Ji T,Su S L,et al. Mulberry leaves ameliorate diabetes via regulating metabolic profiling and AGEs/RAGE and p38 MAPK/NF-κB pathway. J Ethnopharmacol,2022,283: 114713

　　[6] Blanco F J,June R K. Cartilage metabolism,mitochondria,and osteoarthritis. J Am Acad Orthop Surg,2020,28(6):e242-e244

　　[7] Kenney M C,Chwa M,Atilano S R,et al. Molecular and bioenergetic differences between cells with African versus European inherited mitochondrial DNA haplogroups: implications for population susceptibility to diseases. Biochim Biophys Acta,2014,1842(2):208-219

　　[8] Zhang W,Wu J,Zhang F,et al. Lower range of molecular weight of xanthan gum inhibits apoptosis of chondrocytes through MAPK signaling pathways. Int J Biol Macromol,2019,130: 79-87

　　[9] Vaillancourt F,Fahmi H,Shi Q,et al. 4-Hydroxynonenal induces apoptosis in human osteoarthritic chondrocytes: the protective role of glutathione-S-transferase. Arthritis Res Ther,2008,10(5):R107

　　[10] Jutila A A,Zignego D L,Hwang B K,et al. Candidate mediators of chondrocyte mechanotransduction viatargeted and untargeted metabolomic measurements. Arch Biochem Biophys,2014,545: 116-123

　　[11] Holledge M M,Millward-Sadler S J,Nuki G,et al. Mechanical regulation of proteoglycan synthesis in normal and osteoarthritic human articular chondrocytes-roles for alpha5 and alphaVbeta5 integrins. Biorheology,2008,45(3/4):275-288

　　作者简介

　　李振伟：陕西省咸阳市中心医院手足外科医师。研究方向：骨外科水凝胶材料的临床应用研究。

　　刘晓雯：副教授，三峡大学基础医学院细胞生物与遗传学系主任。研究方向：先天性免疫系统调控、抗肿瘤及抗菌药物筛选。

（作者：李振伟、刘晓雯）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）