抱青衿之志，笃行而不怠

文：蒋希萍

　　Biophysics Reports 2023年的第6期，刊登了中国科学院生物物理研究所刘江研究员团队的文章，详细介绍了一种在辅助生殖中基于DNA甲基化变异进行胚胎区分和筛选的人工智能模型。此前，刘江研究员团队基于多年的研究积累，已于2021年提出了全新一代的试管婴儿胚胎筛选技术--PIMS。在这篇文章中，他们将AI技术与PIMS技术相结合，进一步提高了胚胎筛选的效率和准确度。这一创新方法为解决辅助生殖中的难题提供了新的思路，也为不孕不育症夫妇们带来了更大的希望。

　　四月下旬的一天，我访谈了该文的第一作者詹坚鸿博士。

初心——做科研的最终目的是造福人类

　　自1865年孟德尔发现生物性状遗传的规律以来，人类对生物遗传的探索就没有停歇过。随着染色体理论的提出、确认DNA为遗传物质，到DNA双螺旋结构的发现，以及遗传密码的破译，直至1990至2003年，多国科学家历时13年共同完成人类基因组序列图的绘制，遗传学从根本上改变了人们对生命的理解，并成功地应用到了医学实践。

　　然而，在研究过程中，科学家们也发现了一些无法用经典遗传学理论解释的现象，如在DNA序列没有变化的情况下，生物体的一些表型却发生了改变。据此，科学家们提出了表观遗传学的概念，关注那些影响基因表达而不改变DNA序列的因素，如DNA甲基化、组蛋白修饰等。

　　刘江研究员2003年从中国科学院生物物理研究所博士毕业后赴美深造，6年后，他回到国内。经过不断地尝试和探索，他将自己的研究方向锁定在了表观遗传信息如何跨代遗传的问题上，并聚焦于配子中DNA甲基化的遗传规律，是国际上较早进入这一领域的学者之一。之所以聚焦于胚胎DNA甲基化的研究，不仅仅是因为对该领域有浓厚的兴趣，还因为刘江研究员希望所做的研究能够真正地为人们的健康带来帮助。

　　自古以来，我国就有多子多福的文化传统。然而，近些年来，我国的人口出生率不断下降，除了有些年轻人不愿生育外，也有不少是因为不孕不育。根据世界卫生组织2023年发布的报告，全球约17.5%的成年人患有不孕不育症，我国的这一比例则为18.2%。辅助生殖技术是治疗不孕症最有效的方法之一，而试管婴儿技术则是其中最常用的一种。

　　从1978年第一个试管婴儿在英国出生，试管婴儿技术发展到今天，已经可以在胚胎植入前进行遗传学诊断和筛查，从而提高成功率，并减少携带遗传病婴儿的出生。刘江研究员团队的目的就是要拓展胚胎植入前遗传学筛查的范围，从而进一步提高辅助生殖的成功率和健康婴儿的出生率。

图1 博士毕业答辩后，詹坚鸿（右）与导师刘江研究员（左）合影

笃行——从具体的工作中找到成就感

　　这篇文章的第一作者是詹坚鸿博士。高考时没能考上南开大学数学系，一直让他感到很遗憾。所以，2017年大学毕业时，为了能将自己对数学的喜爱与研究工作结合起来，他选择做刘江研究员的硕博连读研究生。彼时，刘江研究员已经在表观遗传学研究领域取得了一系列重要成果，正考虑如何应用这些成果造福人类。

　　读研期间，詹坚鸿受到了严格的生物学实验训练，他的生物信息分析特长也得到了充分的发挥。2019年，詹坚鸿开始参与构建人类胚胎DNA甲基化图谱的工作，他主要负责生物信息学分析，此外，也会做一些相关的生物学实验。该工作的目的就是要构建一种准确且便于操作的成熟方法，基于DNA的甲基化水平来评估胚胎的发育质量，从而帮助医生选择优质的胚胎进行植入，提高辅助生殖的成功率，以及健康婴儿的出生率。

　　工作并不一帆风顺，他遇到了不少挑战。一次，在对训练集进行交叉验证时，结果很不稳定，经常是在一个分组上能得到很好的结果，而换到另一个分组就会变得非常不准确。这个问题困扰了詹坚鸿小半年的时间，甚至使他产生过放弃的念头。但后来，他还是静下心来，查阅了大量的文献，终于找到了问题的症结，并通过写代码去除了有噪声的数据，成功解决了这个问题。那段时间，他经常会从白天一直忙到晚上，就算回家睡觉，脑子里也总想着那个事儿，有时就索性一直工作到第二天。他说，他喜欢解决问题后的那种成就感。

图2 詹坚鸿在做实验

　　功夫不负有心人。2021年，在大家的共同努力下，刘江研究员团队在国际上率先提出了基于DNA甲基化水平进行胚胎筛选的方法--PIMS，现在又进一步结合AI技术，让这一方法更加方便实用。利用新构建的PIMS-AI方法，单次移植成功率从以往的低于40%提高到了70%，帮助多数患者实现了首次移植便成功产下婴儿。下一步，他们准备进一步优化模型，尽快实现同步筛查出生缺陷，以降低遗传缺陷婴儿的出生率。目前，已经有20多家医院采用了这一技术。

师承——不只学着做科研

　　算起来，到现在为止，詹坚鸿已经师从刘江老师7、8年了，从硕士一直做到了博士后。回忆起当初保研时为何选择刘老师，他说，一来是因为对生物信息分析感兴趣，二来是刘老师不仅学术水平很高，而且平易近人。"我觉得主要是因为刘老师的人格魅力让我决定来他组里"，詹坚鸿说。

　　这些年来，詹坚鸿从没有后悔过当初的这一决定，他觉得无论是在具体的科研工作还是看问题的方式上，自己都有了极大的进步。

　　首先是刘老师的使命感感染了他，让他体会到了自己工作的意义；其次，刘老师严谨的学术作风，让他也不知不觉地变得严谨起来。这一点，在詹坚鸿与我的交谈中就能感受到，在描述一个问题时，他总是力求客观准确，尽量不做任何的渲染。

　　让詹坚鸿感触特别深的另一点是，刘老师总是能够帮助他把握住大的方向，让他不至跑偏，但又不会过分地拘泥于具体的过程。他说，刘老师很宽容，只要学生们能说服他，他就会鼓励学生按照他们自己的思路去做。这使得学生们能充分发挥自己的积极性，想办法去解决问题。如果没有得到想要的结果，刘老师又会鼓励他们：不必直接从0做到100，只要从0到1，那就是一个突破，从1到100是后边的事了；而且，从1不管到多少，都没有从0到1的意义大。

　　在这种宽松的氛围里，詹坚鸿学着通过独立思考来解决科研中遇到的问题，同时也不断地成长。他觉得自己在这里很开心，他说他喜欢在这里的感觉。

图3 詹坚鸿与女友同时博士毕业

心法——尝试换个角度看问题

　　这些年来，詹坚鸿始终能保持平稳的心态，不会因为暂时没有做好特别着急，或者怀疑自己，也没有因为做出一个特别好的结果，就浮躁起来。能够做到这些，还因为他有一套自己的心法。

　　有时候，研究一步步做下来，得出的结果却与自己预想的不同，有的人可能会怀疑自己，认为一定是自己哪里做错了，然后就一次次地重复。詹坚鸿有时也会遇到这种问题，这时，他不仅会检查自己是否哪里做错了，他还会想，是不是这种结果就是一种真实存在的状态，只是自己以前没有考虑到。

　　还有的时候，他发现一个问题始终解决不了，也会开始着急。然后，他就会把这件事情放下，先去忙别的事情，换一下脑子，过两天再回来，从一个新的角度去看这个问题，有时就会发现当初死磕的问题其实并不是那么重要，或者会发现原来只是因为一个特别小的地方没有注意到而已。

　　詹坚鸿喜欢运动，这是他换脑子的一种方式。读研究生时，他曾是国科大生命科学学院足球队的主力，他现在又有了新的爱好--摩托越野。对他来说，这些运动并不是简单的放松。“这些运动其实是很有挑战性的”，他说。但是，在做这些运动时，他可以完全忘记工作上的事情，让原来工作中疲劳的脑区得到休息，跳出原来的思考模式。等他再回到工作中时，就可以以一个新的状态、换个角度去考虑原来的问题，"这样，就可以避免自己顺着当初的想法走进死胡同里"，詹坚鸿说。

图4 中国科学院大学生命科学学院足球队合影（后排左七为詹坚鸿）

图5 詹坚鸿和他的摩托

　　作为博士后的詹坚鸿，科研之路才刚刚起步。他将怀揣着自己的理想，笃行而不怠地走在未来的路上。

　　Biophysics Reports文章作者简介：

　　詹坚鸿：2017年南开大学毕业后，师从刘江研究员攻读博士学位。目前在中国科学院生物物理研究所刘江研究员课题组从事博士后研究工作，主要课题是将AI技术与PIMS技术相结合，以进一步提高胚胎筛选的效率和准确度。作为第一作者在Biophysics Reports 2023年的第6期上发表了题为“An artificial intelligence model for embryo selection in preimplantation DNA methylation screening in assisted reproductive technology”的文章。

（作者：蒋希萍）

（本文来源于公众号：Biophysics Reports）