探索肾细胞癌背后的秘密--去泛素化酶

　　肾细胞癌 （RCC） 是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统（UPS）对于控制蛋白质水平以及调节生理和病理过程至关重要。去泛素化酶 （DUBs） 是 UPS 的关键成分，它特异性地从靶蛋白中去除泛素链，通过严格调节正常生理学中泛素化和去泛素化之间的平衡，对蛋白质稳态和质量控制起着至关重要的的作用。

　　我们可以类比UPS是体内的平衡木，维持着我们身体的平衡，如果平衡一旦打破，那么我们的身体就会"出问题"。所以探究DUBs在肿瘤中的具体作用机制，可以更好地阐明其生物学功能，并在大规模病理样本中验证，探索其成为肿瘤"精准治疗"分型依据和药物靶标的可能性。

　　UPS作为一种常见的翻译后修饰途径，是控制蛋白质稳定性的主要蛋白质水解系统，在许多细胞过程中起着关键作用，如DNA修复、应激反应和细胞增殖[1]。UPS 由泛素 （Ub）、泛素激活酶 （E1s）、泛素结合酶 （E2s）、泛素连接酶 （E3s）、26S 蛋白酶体和DUBs组成。通俗来讲，把我们的人体比作一个运行的大工厂，工厂里每个运作流程线都必须有序进行，这就需要工厂里配备专门的监督员，对做得不好的员工要批评指出改正，才能确保运作正常。UPS中的各个组成成分都各司其职，E1是用于激活泛素，E2用于结合泛素，并再E1与E3之间往返，将三者连为一个整体，E3具有特异性识别底物的能力，并能够催化泛素分子从E2转移到靶蛋白上，使靶蛋白被泛素化。（详情请点击阅读原文）

　　泛素化是一个动态且可逆的过程，DUBs通过从靶底物上切割多泛素链或单泛素来逆转这一过程，从而防止蛋白质蛋白酶体依赖性降解或调节非蛋白酶体过程[2]。DUBs是切割泛素-蛋白质键的金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶的超家族，到目前为止，已经在人类中鉴定出一百多个DUBs，根据序列和保守结构域，它们可分为六个家族，泛素特异性蛋白酶（USPs）是最多的。（详情请点击下方阅读原文）

　　RCC的化疗和放疗在控制其进展方面并不令人满意，肿瘤细胞转移和复发是导致死亡的主要原因，RCC患者的总体5年生存率仍然很低[3-5]。DUBs通过调节关键蛋白质的稳定性在RCC中发挥重要作用。通过整理研究结果发现， DUBs 在 RCC 相关信号通路和病理过程中的异常调控，如核因子κB 信号通路、PI3K/AKT信号通路、RAS/RAF/MEK/ERK 通路、 JNK通路、DNA 损伤应答（ DDR） 和 血管内皮生长因子（VEGF） 剪接的调控。并且根据底物的不同， DUBs 在这些通路中可能会抑制 RCC，而另一些则促进 RCC的发展。（详情请点击阅读原文）

展望

　　RCC早期的手术切除治疗是最有效的治疗方法，但早期RCC不容易被发现。由于肿瘤细胞转移和复发是大多数患者死亡的主要原因，靶向治疗对 RCC 至关重要。最近，越来越多的证据表明 ，DUB 在 RCC 进展中起着至关重要的作用，这可能代表癌症治疗的新靶点。 迄今为止，第一代DUB抑制剂正在接近临床试验。硼替佐米是一种广效蛋白酶体抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多发性骨髓瘤或套细胞骨髓瘤，验证了该蛋白酶体作为癌症治疗的有希望的靶点[6]。然而，DUB抑制剂的开发仍处于早期阶段，仍有许多问题有待解决。例如，某些通路中DUB的底物和下游效应子尚不清楚，包括RAS/RAF/MEK/ERK、JNK通路等[7-8]。因此，我们需要通过了解底物特异性来进一步研究DUB及其在细胞中的调节，只有探索潜在的特定机制和底物，才能推动DUB抑制剂的开发，最终用于临床。

　　参考文献

　　[1] Park J, Cho J, Song E J. Ubiquitin-proteasome system (UPS) as a target for anticancer treatment. Arch Pharm Res, 2020, 43(11): 1144-1161

　　[2] Wilkinson K D. Regulation of ubiquitin-dependent processes by deubiquitinating enzymes. FASEB J, 1997, 11(14): 1245-1256

　　[3] Sánchez-Gastaldo A, Kempf E, González Del Alba A, et al. Systemic treatment of renal cell cancer: a comprehensive review. Cancer Treat Rev, 2017, 60: 77-89

　　[4] Girgis H, Masui O, White N M, et al. Lactate dehydrogenase A is a potential prognostic marker in clear cell renal cell carcinoma. Mol Cancer, 2014, 13: 101

　　[5] Heidenreich A, Wilop S, Pinkawa M, et al. Surgical resection of urological tumor metastases following medical treatment. Dtsch Arztebl Int, 2012, 109(39): 631-637

　　[6] Manasanch E E, Orlowski R Z. Proteasome inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2017, 14(7): 417-433

　　[7] Xu Y, Zhu M R, Zhang J Y, et al. Knockdown of ubiquitin-specific peptidase 39 inhibits the malignant progression of human renal cell carcinoma. Mol Med Rep, 2018, 17(3): 4729-4735

　　[8] Hu W, Su Y, Fei X, et al. Ubiquitin specific peptidase 19 is a prognostic biomarker and affect the proliferation and migration of clear cell renal cell carcinoma. Oncol Rep, 2020, 43(6): 1964-1974

　　作者简介

　　罗霞：宁波大学阳明学院临床医学专业本科生，主要致力于泛素化修饰对肿瘤及遗传分子病发生发展的分子机制的相关研究。

　　金晓锋（JIN Xiao-Feng）：宁波大学医学部基础医学院特聘研究员，博士生导师。宁波大学包玉刚拔尖青年学者，宁波大学最美青年教师，浙江省生命健康学会联合体青年委员。

（作者：罗霞、金晓锋）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）