2024年2月6日，中国科学院生物物理研究所蔡华清研究组和北京大学李磊研究组在《Developmental Cell》杂志发表题为"A transcription factor complex in Dictyostelium enables adaptive changes in macropinocytosis during the growth-to-development transition"的研究论文。该论文揭示了细胞应对营养胁迫调节巨胞饮水平的分子机制。

　　巨胞饮（macropinocytosis）是细胞非选择性内吞胞外液体的主要途径之一。该过程由细胞骨架重排驱动质膜形变，形成直径在0.2 5微米的内吞囊泡，包裹胞外液体及溶质。这一特殊的内吞行为存在于多种细胞类型和组织器官中，既参与营养摄取、抗原呈递、突触信号调节、质膜损伤修复等重要的生理活动，也与许多疾病的发生密切相关，例如被病原体利用入侵细胞，被肿瘤细胞利用摄取营养物质从而在肿瘤微环境中维持生长优势等。最近10年对于巨胞饮作用潜在生理功能的认知，使其调控机制的解析成为领域的重要方向。

　　蔡华清研究组前期以盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum）细胞为模型建立了巨胞饮作用的研究体系。该模式细胞是一种社会性阿米巴，当营养充沛时以单细胞形式存在，通过高组成型巨胞饮（负责细胞中超过90%的液体摄入）摄取营养；在营养胁迫的条件下进入发育阶段，在节律性环腺苷酸cAMP信号的指引下，约10⁵-10⁶细胞通过定向迁移聚集形成多细胞结构，此过程伴随巨胞饮能力的逐步下调。从巨胞饮模式到迁移模式的转变在多细胞发育进程中起着关键作用，然而这种细胞适应性行为背后的分子机制尚不明确。

　　通过正向遗传筛选和质谱等方法，研究人员首先鉴定获得了两个与巨胞饮作用相关的转录因子，分别为同源异形盒转录因子Hbx5和Myb家族转录因子MybG。通过显微成像、生化实验、RNA-Seq和ChIP-Seq等方法，研究者发现Hbx5和MybG在营养生长阶段定位在细胞核中，通过形成异源复合体调控一系列与巨胞饮作用相关基因的表达，维持高的巨胞饮水平。在营养胁迫时，节律性cAMP信号通过诱导Hbx5周期性的磷酸化和去磷酸化，引起Hbx5-MybG复合体以每6-8分钟一次的频率发生核质穿梭，进而导致巨胞饮作用相关基因表达的下调。最终随着发育进程中cAMP节律信号频率的升高，Hbx5-MybG复合体停止核质穿梭而被滞留在细胞质中，从而关闭促进巨胞饮作用的基因的表达，协助细胞向定向迁移行为模式的转变。

　　综上所述，该研究发现了细胞维持巨胞饮作用和适应营养胁迫调节巨胞饮水平的关键调控元件。在从营养生长向多细胞发育的转变过程中，节律性cAMP信号不仅调控了Hbx5-MybG的核定位，并且作为趋化信号促进定向迁移和细胞聚集过程的发生，使得细胞群体能够同步响应环境变化调整细胞功能。因此，这项工作不仅为探索细胞应对环境变化调节巨胞饮水平的分子机制提供了新的视角，同时也为研究节律信号在细胞中的解码机制提供了新的方向。

图：Hbx5-MybG转录因子复合体调控细胞营养生长和多细胞发育过程中巨胞饮水平的适应性变化

　　中国科学院生物物理研究所博士生郝亚洲、副研究员杨艺红、北京大学医学部博士后涂慧和北京大学博士生郭仲龙为该论文的共同第一作者。蔡华清研究员和北京大学李磊教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到清华大学李博课题组和北京大学医学部吴聪颖教授的大力协助，以及国家自然科学基金委、科技部和中国科学院先导项目等的经费支持。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.01.012

（供稿：蔡华清研究组）