脑与认知科学国家重点实验室

　　1994 - 1998 北京大学，生理及生物物理学士 

　　1998 - 2003 中科大研究生院/中科院生物物理所，生物物理博士 

　　2004 - 2007 美国加州大学旧金山分校，博士后 

　　2007 - 2009 美国芝加哥西北大学，研究助理教授 

　　2009 - 至今 中科院生物物理研究所，研究员，博士生导师 

　　本研究组以果蝇为动物模型，探索高级脑功能的细胞分子机制，涉及的研究领域和方法包括神经发育生物学、分子遗传学、学习认知行为的神经环路等方面。我们将以已有的行为范式（进食，睡眠和学习记忆）为基础，深入研究单基因对细胞形态、神经网络发育、及高级脑功能的作用，并探讨环境因素，如地磁场等对生物高级脑功能的影响及其机制。

　　1. 蛋白质进食调控的神经分子机制研究

　　进食是生物体得以生存繁衍的最保守的行为之一。虽然促进进食的食欲信号已被广泛研究，但人们对进食终止的机制仍知之甚少。我们首次发现了果蝇蛋白质特异性的饱腹激素—FIT，其作为一种高表达在雌蝇脂肪体的分泌蛋白，促进果蝇大脑中类胰岛素的释放，从而调节进食行为。我们通过行为学实验筛选了126个GPCRs的RNAi品系 ，发现至少存在这三种GPCRs在充分摄取蛋白质食物后，参与到对正常进食调节以及食物选择转换中。这些研究揭示了营养物质可被单独感知，以及饱腹信号如何被传达给中枢神经系统，进而完成进食行为终止的精确调节。

图1. 在雌蝇头部脂肪体高表达的分泌蛋白FIT，及其在体内蛋白感受和进食行为控制中的信号传递功能。

　　2. 神经元形态发育方面的工作

　　神经元通过分支繁杂的树突接受外界信息的输入，因此，恰当的树突分支数目、延伸方向和覆盖区域对于神经元正确接受和处理外界信息具有至关重要的作用。我们以其中的ddaE神经元为模型，研究来自表皮的外在信号分子对于神经元树突方向性生长的影响。我们研究发现，果蝇三龄幼虫表皮细胞中表达的microRNA-9a可以抑制表皮细胞中的Flamingo的表达，从而非细胞自主性的抑制ddaE神经元树突的过度生长；而表皮细胞表达的成形素Wingless（Wg）做为排斥性信号调控ddaE神经元初级树突的方向性生长，Frizzled，Flamingo，Dishevelled和Rac1作为Wg的下游分子参与了树突方向性生长的调控。我们研究阐明了表皮信号对于神经元树突形态发育的调控机制，有助于人们更好的理解神经元外周环境对于神经元形态发育的影响。

图2. 表皮Wingless位于ddaE神经元的背尾侧，对于其主树突分枝的方向性生长起到排斥的作用。

　　3. 老年果蝇记忆衰退的机理研究

　　老年引起的记忆衰退（Aging-related Memory Impairment，AMI）是从昆虫到哺乳动物普遍存在的现象。记忆擦除是对记忆的抑制性修饰，表现为干扰引起的记忆水平的降低；在老年动物中记忆擦除是否被影响依然不清楚。之前的研究认为，在老年果蝇中麻醉敏感记忆显著降低。通过建立一个果蝇中记忆擦除的范式，我们发现抗麻醉记忆选择性的被擦除，而麻醉敏感记忆则不被影响。因此在老年果蝇中，记忆擦除比例更高。而在擦除3小时之后，年轻果蝇中被擦除的记忆完全恢复，而老年果蝇中则不能恢复。更严重的擦除以及擦除后记忆恢复能力的缺失导致了老年果蝇中的记忆衰退。

图3. 受损的ARM在年轻果蝇中可以被恢复，但在年老果蝇及amn突变体中不能恢复。

　　4. 学习记忆和睡眠等高级脑功能的神经环路和分子基础。

　　蘑菇体是果蝇中央脑中嗅觉联想式记忆的关键脑区，同时也被认为是睡眠中枢。我们近期的工作发现：

　　（1）蘑菇体与视觉记忆中枢椭球体间可能存在直接的突触联系，这可能是跨模态记忆的神经基础。我们将利用双光子活体功能成像的手段探索记忆巩固的神经基础；

图4. 蘑菇体（MB）和椭球体（EB）间直接的突触联系（左图：绿色）。

椭球体中的GABA能神经元（中图：紫色）被Gad-Gal80抑制后，不再影响嗅觉记忆的巩固（右图）。

　　（2）蘑菇体小叶的核心区和外周区神经元对睡眠起到相反的调控作用，而他们的功能都依赖于抑制性的Go信号和胆碱能输出，Go信号缺失会引发果蝇的“嗜睡症”。两类紧邻神经元间是否存在直接的联系，而这些联系是否是睡眠-觉醒转换的神经机制，是下一步将要开展的工作；

图5. 蘑菇体小叶的核心区和外周区神经元在睡眠调控中起相反的作用。

　　（3）一对GABA能神经元APL接受来自多巴胺能神经元的抑制性调控，而他们都投射到蘑菇体，这个环路可以保证一种特殊记忆的形成和可塑性。这种抑制性调控功能为什么具有记忆类型特异性，是否会和另一种记忆发生交互作用，是我们下个阶段研究的目标。

图6. 多巴胺能神经元和GABA能神经元APL在蘑菇体区域（红色）形成突触联系（绿色），这种抑制

作用对于记忆的形成非常重要，示意图为嗅觉记忆形成过程中不同神经元间的功能联系。

　　5．尼古丁成瘾的神经机制研究

　　短时尼古丁给予会产生精神愉悦感，活动性增强以及认知能力提高等效果。我们利用果蝇这一模式生物，探索了尼古丁短时作用的神经环路和分子机制。我们发现多巴胺能神经元调控尼古丁诱导的果蝇短时活动性升高的行为，且该调控方式具有雌雄二态性。此外，我们鉴定出果蝇β1乙酰胆碱受体亚型在尼古丁诱导的活动性升高中起到核心作用。这些发现深入的揭示了尼古丁短时效应的分子机制和神经基础，而这样调控机制可能是具有物种保守性的。

图7. 尼古丁短期处理引起果蝇活动性上升，雌雄果蝇不同脑区响应尼古丁处理的钙活动的变化。

　　1. 中国科学院项目：脑与认知的细胞分子机制（KSCX2-YW-R-156，2009-2013年），课题负责人。

　　2. 国家自然基金面上项目：microRNA介导的转录后调控在神经发育中的细胞分子机制（31070956，2011-2013年），课题负责人。

　　3. 国家自然基金重大研究计划培育项目：果蝇GABA能系统介导记忆形成的可塑性及其神经环路基础（2012-2014年），课题负责人。

　　4. 国家自然基金重点项目：果蝇个体抉择与群体抉择的神经环路调控及神经遗传学机制的比较研究（2012.1-2016.12），主要参与人。

　　5．中国科学院战略先导科技专项（B类）：果蝇认知的功能图谱研究，（2012-2016年），主要参与人。

　　6. 国家自然基金面上项目：果蝇脂肪体蛋白FIT对进食、睡眠行为的神经调控机制（31571089，2016-2019年），课题负责人。

1. Jinghan Sun*, Chang Liu*, Xiaobing Bai*, Li Xiaoting, Zhiping Zhang, Yunpeng Zhang, Jing Guo, Yan Li^#. （2017）Drosophila FIT is a protein-specific satiety hormone essential for feeding control, Nature Communication. 8:14161.

2. Yunpeng Zhang, Jing Guo, Aike Guo^#, Yan Li^#. (2016) Nicotine-induced acute hyperactivity is mediated by dopaminergic system in a sexually dimorphic manner. Neuroscience. 22;332:149-59.

3. Qingqing Liu, Xing Yang, Jingsong Tian, Zhongbao Gao, Meng Wang, Yan Li^#, and Aike Guo^#. (2016) Gap junction networks in mushroom bodies participate in visual learning and memory in Drosophila. Elife. 2016, 24;5.

4. Xiaoting Li, Yan Wang, Huan Wang, Tongtong Liu, Jing Guo, Wei Yi, and Yan Li^#. (2016) Epithelia-derived wingless regulates dendrite directional growth of Drosophila ddaE neuron through the Fz-Fmi-Dsh-Rac1 pathway. Molecular Brain. 9:46.

5. Yan Wang^#, Huan Wang, Xiaoting Li, and Yan Li^#. (2016) Epithelial microRNA-9a regulates dendrite growth through Fmi-Gq signaling in Drosophila sensory neurons. Dev Neurobiol. 76(2):225-37.

6. Chang Liu, Xiaobing Bai, Jinghan Sun, Xiaofan Zhang, and Yan Li^#. (2015) Behavioral Switch of Food Preference upon Sugar Deficiency Is Regulated by GPCRs in Drosophila. J Genet Genomics. 20;42(7):409-12.

7. Nannan Chen, Aike Guo^#, and Yan Li^#. (2015) Aging accelerates memory extinction and impairs memory restoration in Drosophila. Biochem Biophys Res Commun. 460(4):944-8.

8. Wei Yi, Yunpeng Zhang, Yinjun Tian, Jing Guo, Yan Li^#, and Aike Guo^#. (2013) A Subset of Cholinergic Mushroom Body Neurons Requires Go Signaling to Regulate Sleep in Drosophila. Sleep. 36(12):1809-21.

9. Zhiping Zhang, Xiaoting Li, Jing Guo, Yan Li^#, and Aike Guo^#. (2013) Two Clusters of GABAergic Ellipsoid Body Neurons Modulate Olfactory Labile Memory in Drosophila. J Neurosci. 33(12):5175–81.

10. Jing Ren, Jinghan Sun, Yunpeng Zhang, Tong Liu, Qingzhong Ren, Yan Li^#, and Aike Guo^#. (2012) Down-regulation of Decapping Protein 2 Mediates Chronic Nicotine Exposure Induced Locomotor Hyperactivity in Drosophila. PLoS ONE. 7(12):e52521.

11. Xiaowen Liu, Bo Ma, Asrar B Malik, Haiyang Tang, Tao Yang, Bo Sun, Gang Wang, Richard D Minshall, Yan Li, Yong Zhao, Richard D Ye, and Jingsong Xu. (2012) Bidirectional regulation of neutrophil migration by mitogen-activated protein kinases. Nature Immunology. 13(5): 457-64.

12. Yan Li^#, Payal Ray, Elizabeth J. Rao, Chen Shi, Weirui Guo, Xiaoping Chen, Elvin A. Woodruff, and Jane Wu?. (2010) A Drosophila model for TDP-43 proteinopathy. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 16;107(7):3169-74.

13. Yubing Lu*, Fay Wang*, Yan Li*, Jacob Ferris, Jin-A Lee, and Fen-Biao Gao. (2009) The Drosophila homologue of the Angelman syndrome ubiquitin ligase regulates the formation of terminal dendritic branches. Hum. Mol. Genet. 1;18(3):454-62.

14. Xia-Lian Xu*, Yan Li*, Fay Wang, and Fen-Biao Gao. (2008) The steady state level of the nervous system specific microRNA-124a is regulated by dFMR1 in Drosophila. J Neurosci. 28(46):11883-9.

15. Yan Li*, Fay Wang*, Jina Lee, and Fenbiao Gao. (2006) MicroRNA-9a ensures the precise specification of sensory organ precursors in Drosophila. Gen. & Dev. 20. 2793-2805.

16. Yan Li, Tong Liu, Yueqing Peng, Chunyan Yuan, and Aike Guo. (2004) Specific functions of Drosophila amyloid precursor-like protein in the development of nervous system and nonneural tissues. J Neurobiol. 61(3):343-58.

（资料来源：李岩研究员，2017-02-21）