破译精神疾病的脑电密码--真假病人之问

　　1973年，来自美国斯坦福大学的研究者罗森汉恩发表了一项震惊心理学和精神病学界的研究工作。在这项研究中，罗森汉恩让8名正常人前往多个精神病院，并且让他们声称自己有类似于幻听的症状表现。在其他行为和认知功能均表现正常的情况下，这些参与者们被医院诊断为患有精神分裂症或其他类型的精神疾病，从而成功地"混"进了医院。在进入精神病医院后，实验参与者们就声称自己的异常症状已经消失，并且要求出院。然而，他们仍然被要求在精神病院接受住院治疗。在住院治疗的过程中，即便实验参与者的行为表现和正常人并无区别，但他们还是被医生和护士视作精神疾病患者。在经过实验参与者们反复多次的申请后，精神病院才很勉强地以症状得到缓解为由让他们出院。

1975年上映的电影《飞跃疯人院》改编自一部同名小说，该片讲述了主人公迈克·墨菲为逃避监狱中的强制劳动而装作患有精神疾病，之后从监狱被送进了精神病院的故事。

　　罗森汉恩的这项工作以《On Being Sane in Insane Places》为题发表在了《Science》杂志上【1】，这一工作在极大程度上批判了当时美国的精神疾病诊断标准，以及当时美国社会针对精神疾病患者的"污名化"或"标签化"效应，并且在一定程度上促进了精神疾病诊断和评估手段的标准化和规范化。然而，精神疾病领域的基础研究和临床实践在今天仍然存在许多困难。这一方面是因为精神疾病的病理机制复杂并且症状表现多样，难以仅在评估症状表现的基础上深入研究疾病的病理机制。另一方面是因为传统的临床诊断和评估方法主要关注精神疾病的行为表现方面，在实施过程中还受到各种主观因素和情景因素的影响，因而在精神疾病的预防、诊断和治疗实践当中存在着不可忽视的局限。

生物学标记物

　　当我们感到头昏乏力和鼻塞流涕时，可以通过体温测量和血常规等手段进行检查，这些检查可以提供诸如体温、红细胞和白细胞计数等相对客观且明确的指标，以确定我们是否感冒以及可以采取哪些干预手段。那么，在精神疾病的预防、诊断和治疗实践当中，是否也能找到类似的客观指标并加以利用，进而克服基于行为症状表现的鉴别诊断方法的局限呢？换句话说，我们能否找到一些可以重复测量的生物学标记物（biomarker）【2-3】，将其作为反映精神疾病状态的客观指标呢？这正是当前精神医学领域所关注的重要课题之一，而新技术的发展和应用也让这一领域具有了更多的可能。

体温读数是一个可以反映身体状态的常用指标，可以用于检查是否已经感冒或者身体是否有其他异常。在精神病学领域，主要依靠手册和量表等手段进行临床诊断，将来能否找到类似的指标来鉴别和评估精神疾病呢？

　　目前，最受关注的精神疾病生物学标记物主要来自脑电图（electroencephalogram, EEG）和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等非侵入性的神经电生理或神经成像技术。在众多的神经电生理或成像技术中，EEG具有特别的优势。一方面，EEG具有极高的时间分辨率，可以在毫秒尺度下无创记录大脑神经电活动，这使得EEG早已在科学研究领域得到了广泛的使用。此外，相较于MRI等大型成像设备，EEG的成本更为低廉且更易推广，这也使得EEG有望在精神疾病的个体化医疗实践中发挥不可替代的作用。

研究人员可以将电极放置于头皮上来采集脑电信号，但在此之后还需要通过各种信号处理技术来破译脑电信号，进而获得可以用于鉴别和评估精神疾病的各类脑电指标【4】。

　　要找到能反映精神疾病的脑电生物学标记物，首先需要采集患者、高风险者和健康人群的脑电信号。通过将电极放置在头皮上的多个位置，研究人员可以检测到大脑皮层和一些皮层下神经元同步放电所产生的电位，从而获得大脑在毫秒尺度下的神经活动信息【4-5】。研究者认为，如果某些脑电特征总能稳定地反映出不同人群的差异，或者与外显的症状评分存在显著关联，并且在认知或生理上具有较为明确的功能意义，这些特征就有潜力发展为相应精神疾病的生物学标记物。一个自然而然产生的问题是，当得到数据以后，应该怎样找到这些特征？换而言之，应该如何找到我们想要的脑电生物学标记物呢？

破译脑电密码

　　正如在战争时期破译敌军通讯信息以截获重要情报，进而才能了解敌军动向和制定相应的作战方案。在精神疾病的脑电生物学标记物的研究和实践中，也需要采用一定的信号处理技术，从繁杂的脑电信号中去除无效的噪音信息、提取具有价值的脑电特征、破解关键特征的功能意义，从而才能深入地认识精神疾病的病理生理机制，并根据关键信息有针对性地开展预防、诊断和治疗工作。

电影《模仿游戏》讲述了二战期间艾伦·图灵破译德国密码系统"英格玛"的故事。处理脑电信号以获得可用指标很大程度上类似于破译通讯密码以获取有效情报。

　　在以往的精神疾病脑电研究当中，事件相关电位（event-related potential, ERP）和定量脑电图（quantitative EEG）是最为常见的两类脑电指标。前者主要采用一种名为"叠加平均"的技术来消除脑电信号中的随机噪声，从而得到形态各异的脑电波形；后者主要采用"傅里叶变换"的技术来提取脑电信号中的频谱信息，将复杂脑电信号分解为不同频段后分别进行分析【6】。研究人员采用这两种信号"破译"方法，以寻找一些可以反映精神疾病状态的脑电特征。

事件相关电位（ERP）是非常经典的脑电指标，通常可采用叠加平均的方法获取具有一定功能意义的ERP特征波形，此图反映了患者和正常人在P200特征波形上的差异【7】。

　　在破译通讯信息的过程中，情报人员常常要综合多个来源的情报，并且仔细辨析一致和不一致的信息，以得到准确的情报。在寻找精神疾病的生物学标记物时，也需要仔细分析一致和不一致的研究结果，以得到可靠的生物学标记物。在这个过程中，研究人员采用了一种名为元分析（meta-analysis）的循证医学方法，即基于一定的操作流程来整合现有的研究结果，并且对这些结果进行再分析，进而获得更加可靠的研究结论【8】。

类似于在情报工作中需要汇总多个来源的信息才能得到尽可能准确的情报，研究人员还需要用元分析方法来综合多个研究结果，进而获得更加客观且可靠的研究结论[8]。

　　元分析方法尤其适用于整合事件相关电位和定量脑电图的研究结果，这是因为这两种脑电信号处理技术非常经典、应用广泛并且研究证据非常之多，能够最大程度上发挥元分析方法的整合优势。例如，在整合了大量研究后，研究者发现精神分裂症患者的MMN幅度显著小于正常人群【9-10】，并且在delta和theta频段下的脑电活动显著弱于正常人群【11-12】。由于上述特征在患者和健康人群间存在着较为稳定的差异，因而被认为有潜力作为精神分裂症的生物学标记物。除上述研究外，还有许多类似的元分析研究发现了多种脑电成分与多类精神疾病之间的关联，这些研究为破译精神疾病的脑电密码提供了初步的证据。

采用EEG获取大脑神经活动信息、采用多种信号处理技术提取有效特征、采用元分析方法汇聚多个研究证据--这类脑电元分析研究提供了破译精神疾病脑电密码的初步证据。图中所示的系列研究发现，精神分裂症患者存在从早期到晚期的各种感知、情感和社会认知方面的缺陷，注意缺陷/多动障碍（ADHD）患者存在从早期到晚期的认知控制缺陷，焦虑和强迫障碍患者则存在早期的认知控制缺陷，而孤独症谱系障碍（ASD）患者则存在早期的感知加工和社会认知缺陷。值得注意的是，反映注意资源分配和认知加工速度的P300异常特征则跨越了多种精神疾病诊断类型，该脑电特征似乎有潜力在破译精神疾病脑电密码的工作中发挥特别的作用。

未来发展方向

　　破译精神疾病脑电密码的工作仍在继续开展，这一富有前景并且激动人心的领域还有着许多关键问题亟待解决。例如，如何更加充分地挖掘脑电信号当中蕴含的时空动态信息？如何将脑电信号用于个体层面的预防、诊断和治疗实践？如何融合脑电研究和其他模态的神经成像研究？如何进一步增强EEG在精神疾病研究中的可靠性，从而使得研究成果最终达到可用于医疗实践的标准？

机器学习和深度学习等人工智能算法在精神疾病临床诊断中的应用

　　幸运的是，这些问题正在一个个得到解决。例如，随着脑电信号处理技术的发展，越来越多的新指标被用于寻找精神疾病的生物学标记物。机器学习和深度学习等人工智能算法的应用也促进了脑电研究不断向着个体化方向发展，多模态研究范式的进步极大地助力了行为、神经乃至基因数据的融合，而多中心研究的开展和大型数据库的建立，也将进一步增强研究证据的可靠性。最后，便携式脑电设备的研发和应用也将在精神障碍的个性化医疗中逐渐发挥出不可替代的作用。（详情请点击阅读原文）。

　　参考文献

　　[1] Rosenhan D L. Being sane in insane places. Science, 1973, 179(4070): 250-258

　　[2] Davis J, Maes M, Andreazza A, et al. Towards a classification of biomarkers of neuropsychiatric disease: from encompass to compass. Mol Psychiatry, 2015, 20(2): 152-153

　　[3] Chen T, Chen Z, Gong Q. White matter-based structural brain network of major depression. Adv Exp Med Biol, 2021, 1305: 35-55

　　[4] Michel C M, Murray M M. Towards the utilization of EEG as a brain imaging tool. NeuroImage, 2012, 61(2): 371-385

　　[5] Banaschewski T, Brandeis D. Annotation: what electrical brain activity tells us about brain function that other techniques cannot tell us - a child psychiatric perspective. J Child Psychol Psychiatry, 2007, 48(5): 415-435

　　[6] Loo S K, Lenartowicz A, Makeig S. Research review: use of EEG biomarkers in child psychiatry research - current state and future directions. J Child Psychol Psychiatry, 2016, 57(1): 4-17

　　[7] Ferreira-Santos F, Silveira C, Almeida P R, et al. The auditory P200 is both increased and reduced in schizophrenia? A meta-analytic dissociation of the effect for standard and target stimuli in the oddball task. Clin Neurophysiol, 2012, 123(7): 1300-1308

　　[8] Mckenzie J E, Beller E M, Forbes A B. Introduction to systematic reviews and meta-analysis. Respirology, 2016, 21(4): 626-637

　　[9] Umbricht D, Krljes S. Mismatch negativity in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res, 2005, 76(1): 1-23

　　[10] Erickson M A, Ruffle A, Gold J M. A meta-analysis of mismatch negativity in schizophrenia: from clinical risk to disease specificity and progression. Biol Psychiatry, 2016, 79(12): 980-987

　　[11] Boutros N N, Arfken C, Galderisi S, et al. The status of spectral EEG abnormality as a diagnostic test for schizophrenia. Schizophr Res, 2008, 99(1-3): 225-237

　　[12] Galderisi S, MucciA, Volpe U, et al. Evidence-based medicine and electrophysiology in schizophrenia. Clin EEG Neurosci, 2009, 40(2): 62-77

　　作者简介

　　汤翔嵘：第一作者，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室硕士研究生，主要研究方向为人类语言加工及语言相关障碍的认知神经机制。

　　陈桃林：通讯作者，北京师范大学认知神经科学（心理学）专业博士，四川大学临床医学专业博士后，现为四川大学华西医院华西磁共振研究中心副研究员。中国认知科学学会神经与精神影像专业委员会委员，中国心理学会脑电相关技术专业委员会委员，中国康复医学会脑功能检测与调控康复专业委员会电生理与康复学组常务委员。长期从事健康人群和精神疾病患者情绪和认知相互关系及其神经机制研究。

（作者：汤翔嵘、陈桃林）

（本文来源于公众号： 生物化学与生物物理进展）