李新建研究组与合作者研发
靶向致癌融合蛋白EML4-ALK的小分子降解剂

　　依据国家癌症中心最新数据，2020年中国新发肺癌82万例，在肿瘤发病率中排名第一。基于病理学分型，约85%肺癌病例为非小细胞肺癌；基于基因分型，约5%非小细胞肺癌携带EML4-ALK融合基因突变。在正常细胞中，ALK是一种受体酪氨酸蛋白激酶，与多种生长因子结合后激活参与DNA合成和细胞增殖的下游信号。在癌细胞中，编码ALK的基因与编码EML4的基因发生重排导致了EML4-ALK融合蛋白的表达。EML4-ALK定位于胞浆，能够持续激活ALK下游的细胞增殖信号，驱动肿瘤的恶性进展。因此，EML4-ALK融合基因常被称为癌驱动基因。目前，已有靶向ALK的小分子抑制剂用于治疗携带EML4-ALK融合基因突变的非小细胞肺癌，然而，耐药性是导致治疗失败的主要原因。

　　蛋白水解?靶向嵌合体 (PROteolysis TArgeting Chimeras, PROTAC) 是一种新型的蛋白降解技术，由靶蛋白配体、E3泛素化连接酶配体以及连接链三部分组成。不同于传统小分子抑制剂通过结合并抑制靶蛋白活性发挥功能，PROTAC通过诱导靶蛋白的泛素化修饰导致其降解，适用于降解与其结合能力弱的靶蛋白，例如携带耐药突变的蛋白。基于PROTAC此特性，设计靶向EML4-ALK融合蛋白的小分子降解剂有望克服肿瘤对传统ALK小分子抑制剂产生耐药性的问题。

　　2024年1月26日，李新建研究团队与合作者在iScience杂志在线发表题为"A small-molecule degrader selectively inhibits the growth of ALK-rearranged lung cancer with ceritinib resistance"的研究论文，研发了可高效降解EML4-ALK融合蛋白的小分子降解剂dEALK1。研究结果表明dEALK1能够诱导野生型及多种耐药突变型EML4-ALK蛋白降解。并且，在使用该耐药细胞构建的裸鼠移植瘤模型中dEALK1也能发挥显著的抗肿瘤效果。综上所述，该研究工作研发了一种靶向EML4-ALK的小分子降解剂dEALK1，实验结果表明dEALK1具有克服传统ALK小分子抑制剂耐药性的特性。因此，dEALK1有望被开发成为下一代小分子药物，用于治疗携带EML4-ALK融合基因突变的非小细胞肺癌。

图：dEALK1降解野生型及突变型EML4-ALK、抑制肺癌细胞增殖的分子机制

　　中国科学院生物物理研究所李欣博士为论文的第一作者，中国科学院生物物理研究所李新建研究员和中山大学附属第六医院陈实副主任医师为论文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

　　文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004224002360

（供稿：李新建研究组）