陈畅课题组与合作者揭示柚皮素通过激活
Sp1-ERRγ转录轴增强肌肉耐力和改善肌肉萎缩的新功能

　　骨骼肌在支持运动和能量代谢调节方面发挥着极其重要的作用。然而，它的功能会因衰老和肌肉相关的疾病而受损，导致骨骼肌表现出耐力或力量下降。骨骼肌功能随着年龄的增长或疾病的发展而下降。在30岁以后，人体肌肉质量大约每十年减少3-8%。杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）是儿童常见的肌营养不良症，患病儿童在7-12岁时彻底丧失行走能力，最终由于骨骼肌和心肌的退化萎缩导致死亡。因此，健康的骨骼肌对机体至关重要，肌肉损伤极大地影响健康和生活质量。然而，到目前为止，骨骼肌仍然是药物治疗最不充分的器官之一，这一科学问题的解决仍是一个重大挑战。

　　近日，中国科学院生物物理研究所陈畅课题组与中国科学院上海药物研究所叶阳课题组及陈凯先课题组开展合作研究，揭示了柚皮素通过激活Sp1-ERRγ（Sp1-Estrogen-related receptor γ）转录轴增强肌肉耐力和改善肌肉萎缩的新功能。相关研究成果于2023年10月23日在线发表于Cell Reports杂志。

　　陈畅课题组前期研究发现枸杞可以通过增加氧化型肌纤维含量和增强有氧代谢提高肌肉耐力，在探索其有效成分时发现柚皮素（Naringenin，NAR）作用显著。柚皮素是一种植物来源的天然的二氢黄酮类化合物，在代谢综合症、炎症、癌症和神经系统疾病中均发挥作用。但到目前为止，柚皮素的直接作用靶点仍旧未知，极大地限制了柚皮素的功能研究和应用。研究人员以2月龄年轻小鼠、10月龄中年小鼠和mdx小鼠（DMD疾病模型）为模型，发现柚皮素通过增加氧化型肌纤维含量和有氧代谢改善小鼠肌肉耐力。更重要的是，在中年小鼠（10月龄）肌肉功能开始下降的关键时期，柚皮素能同时增加骨骼肌质量和耐力；在mdx肌肉疾病模型小鼠中，柚皮素能在形态学和功能上显著挽救肌肉损伤，提示其在缓解衰老过程或疾病相关的肌肉萎缩方面的重要作用。那么柚皮素在骨骼肌中是如何发挥作用的？研究人员通过生物素标记的柚皮素（NAR-biotin）亲和pull down实验、质谱鉴定、药物设计学分析等发现转录因子Sp1的GLN-110位点可以与柚皮素发生氢键相互作用。Sp1-AAV和Sp1抑制剂Mit-A在小鼠模型中可以阻断柚皮素提高小鼠耐力的功能。同时，研究人员发现柚皮素在上述三种动物模型以及细胞上都能显著上调转录因子Esrrg的表达，并且抑制Esrrg可以抑制柚皮素提高氧化型肌纤维含量的作用。为进一步确定柚皮素结合Sp1及调控Esrrg表达的分子机制，研究人员利用突变、截短、抑制结合位点和染色质免疫共沉淀等实验证实柚皮素通过上调Sp1的磷酸化水平增强Sp1与Esrrg启动子序列的结合，从而上调Esrrg的表达增强肌肉功能（图1）。

　　这项研究发现了柚皮素在改善骨骼肌质量和耐力方面的新功能，对防止因衰老或疾病引起的肌肉萎缩具有潜在意义。目前杜氏肌营养不良症主要通过寡核苷酸进行基因治疗，这项研究也为缓解杜氏肌营养不良症导致的肌肉萎缩提供新的借鉴。其次，该研究也发现柚皮素在肌肉中的直接靶点是Sp1，并揭示了柚皮素影响骨骼肌的分子机制，为柚皮素的应用奠定了理论基础。同时Sp1-ERRγ转录轴的确定，揭示了柚皮素调节肌肉功能的机制，为改善骨骼肌功能障碍的药物筛选提供了新的思路。

图1. 柚皮素通过激活Sp1-ERRγ转录轴增强肌肉耐力和改善肌肉萎缩

　　中国科学院生物物理研究所陈畅研究员、中国科学院上海药物研究所叶阳研究员和罗小民研究员为本文的共同通讯作者。陈凯先院士在蛋白靶点预测方面给予重要指导和帮助。博士生吕振宇、副研究员孟姣、叶阳组姚胜研究员和陈凯先组博士生肖辅为本文的共同第一作者。该课题获得中国科学院战略性先导科技项目（B类）、国家重点研发计划、宁夏自治区重点研发计划重大项目、中国科学院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目、广东省关键区域研究与发展计划的资助。

　　文章链接：

　　https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01300-1

（供稿：陈畅研究组）