姬广聚组揭示ERp44在小鼠心脏内膜垫发育中的重要作用

　　先天性心脏病（CHD）是胎儿心脏血管发育异常导致的心血管畸形。心内膜垫（EC）是心脏发育过程中短暂存在的过渡结构，仅出现在胚胎心脏房室管及流出道两个部位，后期分别发育为房室及流出道的间隔和瓣膜。心内膜垫的发育对四腔心脏的分隔和心脏瓣膜的形成至关重要。心脏间隔或者瓣膜的缺损会导致CHD。研究发现许多基因在心脏内膜垫的发育中发挥了重要作用，如TGF-β，Wnt, VEGF等，这些细胞因子诱导心内膜垫区内皮细胞去极化，削弱细胞间的连接，导致间充质细胞（MSCs）向心肌迁移，而迁移和增殖的MSCs有助于EC的形成，上述过程被称为内皮-间质转化（EndMT）。EndMT对EC发育的影响在某种程度上得到了阐明，但是鉴于CHD发生的复杂性，其具体的分子机制仍有待探索。

　　2022年1月28日，中科院生物物理研究所姬广聚课题组在《Cell Proliferation》在线发表了题为"ERp44 is required for endocardial cushion development by regulating VEGFA secretion in myocardium"的研究成果。该研究系统的阐明了ERp44的敲除减少了VEGFA的成熟和分泌，从而提前终止EndMT并导致EC发育不良。

　　ERp44是一种受pH调控的分子伴侣蛋白，属于二硫键异构酶家族。它不仅能调控蛋白的成熟和分泌，还参与了调控内质网钙及氧化还原稳态。我们的研究揭示了内质网蛋白ERp44在心脏内膜垫发育过程中的重要作用。通过构建全身以及心脏特异性敲除ERp44小鼠，我们发现ERp44敲除小鼠与同窝对照小鼠相比，体型小、体重轻且大多数死于断奶前。同时还观察到EC发育起始阶段内皮向间质细胞的转化发生障碍且内膜垫细胞增殖减少，相应的敲除鼠心脏房间隔和房室隔发生缺损，心脏瓣膜形态异常。研究还发现ERp44通过其活性位点C29和VEGFA直接相互作用并促进VEGFA的成熟和分泌。过少的成熟VEGFA直接引起EndMT异常并造成EC发育不良。这项研究为EC发育异常引起的CHD提供了新的理论基础，为先天性心脏病的诊断及防治提供新的潜在靶点。

ERp44通过影响心肌细胞VEGF的成熟和分泌调控EndMT过程

　　生物物理研究所姬广聚研究员和北京空军总医院激光医学中心主任蔡宏教授为该论文的共同通讯作者。中科院生物物理研究所毕友坤博士和杨智广博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、空军医科大学首批临床研究等项目的资助。

　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cpr.13179

（供稿：姬广聚研究组）