陈畅课题组揭示枸杞水提物通过诱导线粒体UPR抑制蛋白聚集

　　枸杞是我国传统名贵中药，被誉为"长寿果"。阿尔兹海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的老年神经退行性疾病。Aβ （β-amyloid）在脑内的生成和聚集被认为是AD的触发机制。因此，研究AD患者中毒性Aβ的产生和清除是治疗AD的有效途径。中国科学院生物物理研究所陈畅课题组利用AD转基因线虫模型，发现枸杞水提物（lycium barbarum extract, LBE）通过激活抗氧化系统和线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）抑制阿尔兹海默症的发展。这篇题为"A Lycium barbarum extract inhibits β-amyloid toxicity by activating the antioxidant system and mtUPR in a C. elegans model of Alzheimer's disease"的研究论文于2022年1月19日在线发表在国际期刊《FASEB Journal》。

　　陈畅课题组研究人员利用Aβ转基因线虫品系CL2006为模型，在线虫幼年L4时期将LBE按照一定浓度比例添加到线虫食物大肠杆菌OP50中，研究了LBE在毒性Aβ产生和清除中的功能和分子机制。发现LBE可以显著减少Aβ的聚集从而缓解CL2006线虫肌肉麻痹的表型。一方面，LBE具有较强的抗氧化活性，可以通过激活SKN-1途径抑制过量ROS（Reactive oxygen species）的产生，从而抑制Aβ的生成和聚集。另一方面，LBE可以激活CL2006线虫的线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）, 干扰mtUPR关键基因的表达会逆转LBE介导的Aβ水平的下降和线虫肌肉麻痹表型的改善。但是干扰其他蛋白降解相关途径关键基因的表达，比如蛋白酶体系统、自噬途径和内质网未折叠蛋白反应（ERUPR），都没有抑制LBE诱导的Aβ水平的下降。并且干扰G蛋白偶联受体基因fshr-1的表达会抑制LBE对mtUPR 的激活。因此，LBE是通过FSHR-1介导的mtUPR的激活来抑制Aβ聚集，维持蛋白质稳态，从而防止线粒体进一步损伤的。

　　这项研究首次发现LBE通过激活线粒体UPR对AD模型线虫发挥保护作用，为揭示枸杞预防和治疗AD的重要功效提供了新的机制。与以往关于UPR在AD中的研究多集中在内质网UPR不同，这项研究为线粒体UPR在AD过程中的细胞保护作用提供了新的证据。此外，许多不同的神经退行性疾病可能有一个共同的原因和病理机制--蛋白质的错误折叠和聚集。因此，这项研究也为通过提高线粒体UPR来预防和治疗神经退行性疾病提供了新的参考。

　　中国科学院生物物理所陈畅研究员为本文的通讯作者。副研究员孟姣和博士生吕振宇为本文的共同第一作者。该课题获得宁夏自治区重点研发计划重大项目、中国科学院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目、国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控专项、中国科学院战略性先导科技项目（B类）、国家自然科学基金重大研究计划的资助。

图 枸杞水提物LBE对AD模型线虫保护作用的机制模型

　　文章链接：https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202101116RR

（供稿：陈畅研究组）