杨鹏远/杨运桂课题组合作揭示m⁶A修饰调控天然免疫识别新机制

　　6-甲基腺嘌呤（N⁶-methyladenosine，m⁶A）是mRNA中含量最为丰富的甲基化修饰形式之一，由甲基转移酶复合物METTL3/METTL14/WTAP等催化形成。病毒RNA中m⁶A修饰是否影响宿主对病毒的天然免疫识别及分子机制有待进一步研究。

　　2021年3月11日，中科院生物物理所杨鹏远课题组与中科院北京基因组所（国家生物信息中心）杨运桂课题组合作在《Nature Communications》杂志发表题为"N⁶-methyladenosine RNA modifcation suppresses antiviral innate sensing pathways via reshaping double-stranded RNA"的研究成果。该论文揭示了m⁶A修饰通过抑制dsRNA形成削弱RLRs对病毒的识别从而促进病毒免疫逃逸，靶向m⁶A转移酶METTL3能够增强宿主的抗病毒天然免疫反应。

　　研究人员首先比较了乙肝病毒（HBV）等DNA病毒与水疱性口炎病毒（VSV）等RNA病毒在METTL3高表达/敲减后的天然免疫差异，发现METTL3对VSV的免疫应答具有更为显著的抑制作用。在多种METTL3敲除小鼠和细胞感染模型中，METTL3能够显著抑制天然免疫上游信号通路的活化及下游干扰素诱导基因ISGs的表达。METTL3酶活突变体功能回补实验证实，METTL3抑制宿主天然免疫活化、促进VSV病毒免疫逃逸依赖于METTL3介导的m⁶A甲基转移酶活性。有趣的是，通过核质分离及免疫荧光等实验发现，VSV病毒入侵宿主细胞能够导致METTL3细胞质转位、与病毒RNA相互作用并介导病毒RNA m⁶A修饰。通过分子生化实验及RIG-I/ MDA5 (RLRs)-PAR-CLIP-seq实验发现，m⁶A改变了病毒RNA的双链结构，削弱天然免疫识别受体RLRs的识别，抑制了宿主天然免疫信号活化，促进了病毒的免疫逃逸。该研究为病毒RNA元件的免疫识别机制研究提供了新的思路。

图1. 机制示意图：METTL3介导的m⁶A修饰通过抑制dsRNA形成削弱RLRs对病毒的识别从而促进病毒免疫逃逸。

　　该工作由中国科学院生物物理研究所、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）以及空军军医大学、重庆国际免疫研究院合作完成。生物物理所杨鹏远研究员及北京基因组所杨运桂研究员为论文的共同通讯作者，生物物理所杨鹏远组博士生邱伟楠与北京基因组所杨运桂组博士生张清杨为该论文的共同第一作者。研究得到科技部、国家自然科学基金委和中科院的经费支持，生物物理所及感染免疫重点实验室科研平台提供的帮助。

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21904-y

（供稿：杨鹏远研究组）