2012年11月14日，应生物大分子国家重点实验室许瑞明研究员的邀请，哈佛大学医学院的张毅教授在生物物理所图书馆报告厅作了一场题为‘Mechanism and function of Tet-mediated 5-methylcytosine Oxidation’的报告。虽然题目关于DNA去甲基化，但张毅教授的报告涵盖了他的实验室从建立以来的大部分工作要点，描述了他们在表观遗传学领域中的组蛋白修饰以及DNA去甲基化研究中的突破性进展。

　　第一部分内容他概述了他们早期发现和鉴定的组蛋白甲基转移酶，如PRMT1，EZH2，ESET，SET7，SET8，hDOT1等。在此基础上，继而探索组蛋白甲基化的可逆途径即寻找组蛋白去甲基化酶，他们找到了比LSD1更典型的去甲基化酶蛋白家族--JmjC家族，如JHDM1A，JHDM2A，JHDM3A，JMJD3，UTX等蛋白。在此众多发现的基础上，他和几位同行创办了Epizyme公司，致力于将实验室的研究开发成疾病治疗药物，目前Bub1相关的药物已经到了临床试验阶段。

　　第二部分他着重讲了DNA主动去甲基化的研究。他们最开始从胸腺嘧啶的氧化途径入手，认为去甲基化过程可以参考以上路径，试图通过生物信息学检索和生化方法筛选胸腺嘧啶羟化酶的类似物，但一无所获。沉寂数年之后，有文献报导JBP（J-Binding Protein）蛋白有胸腺嘧啶羟化酶的特性，他们再通过类似物搜索，发现了Tet（Ten Eleven Translocation）蛋白，随后的生化实验证实Tet蛋白能够氧化胞嘧啶上的甲基。他们设计的TLC实验鉴定出氧化产物是羟甲基化胞嘧啶（hmC）、甲酰基胞嘧啶（fC）和羧基胞嘧啶（caC）。随后他们用能识别氧化产物fC/caC的酶TaqI代替MspI改进了TLC实验，并验证了产物的存在。去甲基化到了羧基胞嘧啶后该怎么继续走下去？他们提出了两种假设，一种是脱羧，一种是糖基化脱氨。实验中他们发现了TDG（Thymidine DNA Glycosylase），TDG能够识别羧基胞嘧啶并将其整个碱基去掉，形成脱碱基空位，再通过碱基切除修复途径切除掉脱碱基空位，补上非修饰的胞嘧啶，至此，主动去甲基化过程完成。另外，他们还研究了hmC/fC/caC产生后在细胞内的命运。

　　最后，张毅教授还展示了他们最新的研究成果。他们发现Tet1蛋白能够通过部分影响去甲基化水平而激活减数分裂相关基因，敲除tet1基因后会造成不可修复的DNA双链损伤的积累，继而影响生殖细胞的发育。张毅教授讲的时候笑着说，“这些内容我今天讲了，明天就会发表在nature上”。11月15日早晨Nature的AOP（Advance Online Publication）上就出现了这篇文章的身影。

　　张毅教授的报告看似平淡，但每一张PPT上的结果都在领域内掀起壮阔波澜，如早期组蛋白甲基化转移酶、去甲基化酶的鉴定，DNA去甲基化过程假设的提出、胞嘧啶氧化产物hmC/fC/caC的鉴定及其细胞内的作用和去向、DNA去甲基化酶在生殖细胞胚胎发育过程中功能的研究等等。这种平淡的背后，张毅教授带给听众们的，是他对科学研究全身心地投入，对解决问题的专注和执着，对相关领域的广泛涉猎（如化学），展示了其研究组多项高水平的研究工作以及和高效的行事风格。

张毅教授

（供稿：许瑞明组 周挺）

（摄影：王强）