2013年7月25日，应中国科学院生物物理研究所许瑞明研究员的邀请，哈佛大学医学院张毅教授来我所做学术交流活动，在生物物理所蛋白质科学楼9501会议室做了题为“Mechanism and Function of Tet-catalyzated 5mC Oxidation” 的精彩报告。报告由许瑞明研究员主持，研究所的科研人员以及广大学生聆听了报告。作为北京生命科学研究院精品讲座和生物物理所建所55周年所庆的系列活动，本次学术报告得到了北京生命科学研究院和生物物理所的大力支持。
报告中，张毅教授首先介绍了组蛋白的修饰在表观遗传学的调控中起到了非常重要的作用，总结了他早期发现及鉴定的组蛋白甲基转移酶如PRC2，DOT1及JmjC家族。
随后，张毅教授重点介绍了他的团队在DNA主动去甲基化方面的研究。首先他们参考了胸腺嘧啶的氧化途径，试图找到一种胸腺嘧啶羟化酶的类似物，但是却没有得到任何结果。在有一篇文献报道JBP蛋白有胸腺嘧啶羟化酶的特性后，他们又通过新一轮的搜索，终于发现了类似蛋白Tet（Ten Eleven Translocation），并且利用生化实验证明了Tet蛋白能够氧化胞嘧啶上的甲基。进一步利用他们建立的实验体系TLC，发现并鉴定出了三种产物，包括羟甲基化胞嘧啶（hmC）、甲酰基胞嘧啶（fC）和羧基胞嘧啶（caC）。但是去甲基化到了羧基胞嘧啶后的命运是怎样的呢？由此他们提出了两种可能性，一种是脱羧，一种是糖基化脱氨。通过实验他们发现TDG（Thymidine DNA Glycosylase）能够识别甲酰基胞嘧啶和羧基胞嘧啶并将其整个碱基去掉，形成脱碱基空位，再通过碱基切除修复途径去除脱碱基空位，补上非修饰的胞嘧啶。在野生型小鼠胚胎干细胞中，甲酰基胞嘧啶（fC）和羧基胞嘧啶（caC）主要分布在卫星重复序列区域，而把TDG敲除会导致甲酰基胞嘧啶（fC）和羧基胞嘧啶（caC）的大量积累，通过CHIP实验发现这种积累多分布在基因内区段（intragentic regions）。张毅教授他们还研究了在早期发育过程中，甲基化胞嘧啶（hmC）、甲酰基胞嘧啶（fC）和羧基胞嘧啶（caC）在细胞中的变化。最后，张毅教授展示了他们最新的研究成果,他们发现敲除Tet1蛋白能够导致卵母细胞减少，增加细胞的凋亡，造成不可修复的DNA双链损伤的积累。随后他们研究了其中的分子机制，发现tet1能够结合在减数分裂基因的启动子区，降低甲基化水平而激活减数分裂相关基因，继而影响生殖细胞的发育。
当日中午，张毅教授还跟生物物理所的同学们进行了午餐交流会。会上，同学们就各自感兴趣的话题踊跃提问，张毅教授则以深入浅出的讲话解答了大家在科学研究，工作等方面的问题，整个交流会气氛轻松活泼，会议持续了近2个小时，直至下午学术报告开始前同学们还是意犹未尽。
（供稿：许瑞明研究组）
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