美国斯克里普斯研究所执行副总裁和首席科学家

　　2012年9月26日，应徐涛所长邀请，在上海国家新药筛选中心王明伟主任的陪同下，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）著名的肿瘤病毒学研究专家Peter K. Vogt教授访问生物物理所并作学术报告，报告主题为“PI3K signaling in cancer”，徐涛、秦志海、袁增强等研究员以及所内的许多师生参加了此次讲座及交流。

　　Peter Vogt教授长期致力于病毒和正常细胞来源的原癌基因的研究，关注于反转录病毒的复制与遗传学，病毒与细胞原癌基因，以及原癌蛋白新型抑制因子的鉴定。Peter Vogt教授在病毒感染与癌症研究领域发表文章多达360篇，涉及病毒与细胞受体的相互作用、反转录病毒之间的基因重组以及病毒干扰等领域。他的工作对我们了解反转录病毒感染的细胞与分子生物学过程做出了开创性贡献。由于他在反转率病毒和原癌基因的细胞生物学功能方面的突出研究贡献，被任命为美国斯克里普斯研究所执行副总裁和首席科学家。

　　Peter K. Vogt早在1997年发现致鸡血管瘤的禽肉瘤病毒（avian sarcoma virus 16）编码的原癌基因是PI3K激酶的催化亚基，该基因的过度表达诱发鸡肿瘤产生。其研究组发现，该基因在人类乳腺癌、结肠癌和胰腺癌中也频繁突变，并且扮演着原癌基因的角色。这次访问我所，在徐涛所长的主持下，Peter K. Vogt教授在新楼9501会议室为大家带来了题为“PI3K signaling in cancer”的精彩讲座，全面而且深入地报告了他们课题组对PI3K信号通路和肿瘤关系的最新研究进展。Peter Vogt教授发现癌症相关病毒都携带致癌基因。这些基因本身也存在于机体中，只不过是以非活化的状态存在。通过对这些病毒的研究，Peter Vogt教授发现了几种在癌症发生过程中发挥关键作用的致癌基因。报告中Peter Vogt教授向大家介绍了他最新的研究进展。PI3K是调节机体多种生理功能的一种蛋白激酶。在癌症中这种激酶经常发生突变，从而增加其活性，促进肿瘤的发展。目前PI3K激酶已经被认为是最有可能的癌肿靶点。

　　PI3K由调节亚基P85和催化亚基P110组成，其催化亚基P110有α、β、γ和δ等4个同分异构体，其中β和γ很少在肿瘤中突变，但在体外实验中过表达后P110β和P110γ也具有原癌基因的角色；p110δ频繁的过表达于造血系统的肿瘤中，其抑制剂Cal101在临床上可有效治疗B细胞淋巴瘤；但是突变频繁发生于P110α，突变热点有E542K，E545和H1047R，Peter K. Vogt教授课题组研究发现，这些突变通过改变催化亚基P110和调节亚基P85以及和Ras的相互作用，获得原癌功能。除了这三个突变热点，PI3K其他位点也有突变，其原癌活性强弱不同，通过结构解析发现，这些位点直接或者间接位于P85和P110相互作用的区域，通过消除或者减少P85对P110的抑制作用发挥原癌功能，其中原癌活性强的突变位点多位于P85和P110直接相互作用的区域。

　　为了寻找突变P110α发挥原癌作用的机制，Peter K. Vogt教授课题组利用SILAC技术，发现表达突变P110α细胞中，STAT3信号通路活性增加。进一步研究发现异常激活的PI3K产生的大量PIP3，激活了Tec激酶Bmx，该蛋白自磷酸化，激活下游STAT3，阻断STAT3作用，可以阻断P110α的原癌作用。

　　由于突变P110α仅在肿瘤中表达，而且为激酶，该蛋白成为理想的抗肿瘤药物开发靶点。在该报告中，Peter K. Vogt教授指出，单独PI3K信号通路抑制剂的抗肿瘤效果差，联合使用会是更好的思路。

　　Peter Vogt教授的报告学术内容丰富，与会的科研人员都表示对此领域的研究都有了新的认识和提高。此次报告为生物物理所师生与国际高水平专家开展面对面学术交流、开阔研究思路提供了一次很好的机会。

Peter Vogt教授

会场

（供稿：国际合作与交流处 杨薇，徐涛研究组）

（摄影：王强）