美国耶鲁大学熊勇教授访问生物物理研究所

应孙飞研究员邀请，来自耶鲁大学生物物理与生物化学院熊勇教授利用其学术休假时间对我所进行了近半个月的学术交流活动。8月24日，就HIV病毒和宿主细胞相互作用过程的结构生物学问题，熊教授在我所小报告厅做了一场题为“Structural Biology of Host-HIV Interactions”的学术报告。

熊勇教授1994年本科毕业于清华大学物理系，2000年获得美国俄亥俄州立大学生物物理学博士，毕业后曾在Thomas Steitz教授实验室从事博士后的研究工作。现任耶鲁大学生物物理与生化学院助理教授。熊教授早年主要从事核酸相关的蛋白及其复合物的结构生物学的研究，目前研究工作主要集中于HIV病毒和宿主相互作用过程的结构生物学研究。

报告中，熊教授结合研究组的研究方向，分别以MHCⅠ/Nef/Ap1、Tethering和Trim5α（SPRY）/CA结构研究为例，向大家介绍了HIV病毒如何和宿主细胞相互作用从而逃避宿主的免疫反应。宿主的AP1接头蛋白和MHCⅠ的作用很弱甚至没有相互作用，从而使内质网上的MHCⅠ能够正常地被分泌到质膜的表面上引起免疫反应。但是，当HIV-1病毒攻击宿主时，其Nef蛋白就会使AP1和MHCⅠ之间的相互作用增强，从而形成稳定的三元复合体，最终导致MHCⅠ被溶酶体等降解从而被下调。熊教授所领导的研究组通过解析这三种蛋白组成的复合物的晶体结构，阐释了Nef蛋白在增强AP1与MHCⅠ相互作用的过程中的重要作用。与此同时，他们还将此途径与其他的类似病毒利用接头蛋白下调靶蛋白的途径（HIV-1：Nef/CD4/Ap2、SIV：Nef/BST-2/AP2、HIV-1：Vpu/BST-2/AP1）进行了比较，发现了该机制的普遍性。最后，熊教授的研究组进一步就破坏MHCⅠ/Nef/Ap1三元复合物的形成利用AlphaScreen方法进行了初期的小分子药物的筛选。该研究结果发表在今年的NSMB上（Nat Struct Mol Biol 2012, 19(7):701-706）。

Tethering蛋白在生物膜之间的连接上起着十分重要的作用，宿主细胞对成熟HIV最后一道防线就在于利用Tethering蛋白对成熟病毒的牵拉。熊教授利用晶体学和电子显微学手段分别研究了的Tethering蛋白晶体结构以及病毒膜和宿主细胞膜连接处的三维结构。研究结果显示Tethering蛋白可能以二聚体形式或者四聚体形式参与其中，该研究结果发表在PNAS上（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2010, 107(43):18428-18432）。

早期的研究表明Rhesus猴不会感染HIV病毒，通过后期的实验Luban等发现宿主细胞的Trim5α蛋白的SPRY结构域与此相关。Rhesus猴的Trim5α的SPRY与HIV病毒的衣壳蛋白复合体（CA）相互作用，从而在Trim5α介导下导致CA的降解并最终使Rhesus猴免受感染。与此相反，人的Trim5α的SPRY不能与CA相互作用从而被感染。熊教授实验室利用晶体学手段研究了人源的SPRY的晶体结构，同时利用冷冻电镜手段研究了Rhesus猴的SPRY与CA复合物的电镜结构，进一步提出了猴SPRY与CA作用过程中可能存在的形状识别机制。这些为我们理解HIV病毒在不同种属感染之间的差异性提供了基础。

针对不同病毒逃避宿主免疫攻击的途径，与会者与熊教授就接头蛋白在下调靶蛋白作用的普适性和特异性上进行了深入的讨论。Tethering在膜相互作用的模型是理解宿主和病毒如何连接的关键所在，与会者与熊教授探讨了二聚体和四聚体模型存在的合理性以及进一步的模型检验的方法。HIV病毒在不同种属感染之间的差异性的结构基础会为我们下一步的疫苗的研发提供一定的理论依据，与会者与熊教授探讨了人和猴之间的Trim5α（SPRY）/CA蛋白复合物结构差异性并讨论了其中可能存在的作用模式。

熊教授的报告深入浅出、内容丰富，使与会者不仅对HIV和宿主相互作用的过程有了一定的认识，并且对其他病毒的感染过程也有了新的认识。同时，与会者就关心的技术方法和生物学问题和熊教授进行了热烈的讨论和深入的交流，使广大老师和学生受益匪浅。

熊勇教授（左四）和孙飞研究员（左三）等 

熊勇教授报告

供稿：陆久维（孙飞组）