T细胞反应是获得性免疫反应的中心，在机体抗病原微生物感染和肿瘤的免疫应答中起关键作用，还参与感染和自身免疫疾病等各种疾病的免疫病理过程。T细胞受到抗原刺激被激活后，在不同的微环境条件下会分化成不同的功能亚群，如CD4+T细胞可分化成Th1、Th2、Treg、Th17等；在免疫应答过程中，活化的T细胞可分化为效应性T细胞和记忆性T细胞，后者又分为TEM和TCM，从而发挥不同的效应功能。免疫应答是由重多免疫细胞和分子参与的复杂过程，受到机体非常复杂而精细的调控，从而保证免疫反应的适度发生，即抵抗了病原微生物的侵染和肿瘤的发生，又不至于引起机体免疫病理损伤而引发各种疾病。T细胞发育、活化、分化、效应功能的调控机制研究一直是免疫学的重点研究方向，尤其是各种生理和病理条件下调控机制的研究将会越来越重要。

　　课题组一直进行免疫共刺激信号对T细胞反应的调控研究，最近几年偏重于慢性乙肝和肿瘤病理过程中T细胞反应的调控机研究，相继发现CD24、CD137、B7-H1、B7-H3共刺激信号在慢性乙肝易感性、疾病进程，肝癌发生中的重要作用；结直肠癌引流淋巴结中Treg细胞与病人的病理分期和CD8+T细胞功能下降相关；Her2/neu抗体的肿瘤靶向治疗依赖于宿主的先天和获得性免疫反应，不适当的化疗联合治疗会损伤机体产生的记忆性抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤复发。目前研究方向主要集中于以下方面：

　　1.记忆性T细胞分化的调控机制：免疫记忆是获得性免疫应答的显著特征，对疫苗预防接种、机体抵抗病原微生物的再次感染、抗肿瘤和防止肿瘤复发中起着重要作用。但相对于CD4+T细胞不同功能亚群的分化，记忆性T细胞分化的调控机制研究严重滞后，目前所知甚少。我们建立了体外和体内的记忆性T细胞分化体系，利用最新的定量蛋白组学技术，同时结合分子和细胞生物学方法及小鼠模型，研究记忆性T细胞分化的分子机制。

　　2.抗肿瘤免疫机制及肿瘤免疫治疗：随着抗抑制性共刺激分子CTLA-4抗体被美国FDA批准用于黑色素瘤临床治疗，以及以PD-1抑制信号为靶点的肿瘤免疫治疗临床试验取得惊人疗效，肿瘤免疫治疗被认为是肿瘤治疗新的希望，受到广泛关注。我们的研究方向是肿瘤微环境（肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结）的抗肿瘤免疫机制和肿瘤免疫耐受机制，重点研究抑制性共刺激信号和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）对机体抗肿瘤免疫的抑制作用，及其对肿瘤常规治疗的影响，发展已这些肿瘤免疫耐受机制为靶点的肿瘤免疫治疗新途径。

　　3.慢性肝炎恶性转化的分子机制：我国是乙肝病毒（HBV）感染大国，HBV慢性感染导致的乙型肝炎会逐渐发展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。肝癌是我国第二高发癌症，90%以上来自慢性肝炎，但慢性肝炎转化为肝癌的分子机制还很不清楚，原因之一是没有合适的小鼠模型。我们在HBV转基因小鼠基础上，通过抗CD137抗体非特异性激活CD8+T细胞，建立了能较好模拟临床上慢性肝炎发展为肝纤维化、肝硬化和肝癌的模型，此外我们还建立了慢性肝炎到肝癌的系列肝组织标本库。目前的研究重点是利用基因组测序技术和高通量miRNA筛选技术，研究慢性肝炎恶性转化的分子机制，以期发展慢性肝炎发展转轨的预警诊断生物标记，以及抑制、阻断或逆转慢性肝炎的治疗方法。