精神分裂症是病因未明的重性精神疾病，终生患病率约1%，同时由于其具有高致残性、青壮年期发病、低康复率等特点，给家庭和社会带来沉重的负担。然而，精神分裂症的临床诊疗至今仍主要依赖对患者症状的经验判断，面临着发病机制不明且无客观定量生物学标记等临床困境。建立宏观-微观的跨尺度异质性关联，将对于理解疾病宏观尺度脑环路异常的分子机制，及制定未来的精准诊疗策略都具有至关重要的意义。

面向这一挑战性问题，李昂团队及其合作者通过融合脑影像和基因组转录组等多组学跨尺度数据，结合机器学习和统计计算方法，围绕着纹状体-皮层和皮层-皮层两个脑环路，发展了全新的基于跨尺度环路异常的研究框架，搭建了精神分裂症基因-细胞-脑网络-临床症状的跨尺度关联桥梁。2023年8月28日，Nature Mental Health杂志在线发表了该项工作， 题为"Neuroimaging and multiomics reveal cross-scale circuit abnormalities in schizophrenia"，并同期配发了题为"Bridging the cross-scale heterogeneity of schizophrenia"的研究简介。

该文主要研究发现包括：（1）利用功能磁共振脑影像数据和连接组降维技术，基于国内外多个合作医院的大样本数据集，系统分析了精神分裂症患者纹状体-皮层和皮层-皮层两个环路的宏观尺度异常模式，验证了两个环路的失连接模式具有可复现性和稳健性；（2）利用两个环路的失连接特征和机器学习技术，构建了精神分裂症患者中不同失连接的症状预测模型，发现了不同环路异常对应特定临床症状；（3）利用拓展的影像转录组分析方法，通过人脑转录组和单细胞测序数据的联合分析，发现了两种宏观功能失连接潜在的特定细胞环路异常；（4）利用跨种族的多个群体基因组数据和个体基因组数据，结合多元统计分析方法，从遗传的角度识别精神分裂症异常的细胞类型，同时验证两种宏观失连接与微观细胞环路异常间的特异性联系。

基于上述多角度的跨尺度分析和研究发现，研究团队提出了一个精神分裂症的跨尺度异常环路的假设模型，可将精神分裂症的临床症状、宏观尺度脑环路异常、微观尺度细胞环路异常和遗传风险沿着两个不同环路维度统一起来（图1）。具体来说，可预测患者阴性、认知和兴奋症状的皮层-皮层失连接，可能主要与由浅层兴奋性神经元和少突胶质细胞构成的皮层内部投射环路紊乱有关，并对应特定的遗传风险；而可预测阴性和阳性症状的纹状体-皮层失连接，可能与紊乱的皮层到皮下投射环路有关，对应到深层的兴奋性神经元和少突胶质细胞，以及特定的遗传风险。

图1. 研究团队提出的精神分裂症的跨尺度环路异常模型

本研究是研究团队多个已有工作的延续(Li et al., Nature Medicine 2020; Liu et al., British Journal of Psychiatry 2020; Li et al., Nature Communications 2023等)，所建立的跨尺度异质性关联为精神分裂症病理机制的理解和未来的精准诊疗奠定科学基础，同时所发展的将神经影像与跨尺度多组学数据融合的统一计算框架，也将为其他脑认知和脑疾病的复杂机制研究提供方法学参考。

北京师范大学王萌博士后为该论文的第一作者，北京师范大学刘冰教授、中国科学院自动化所的蒋田仔研究员和中国科学院生物物理所的李昂研究员为论文的共同通讯作者。主要合作者来自北京大学第六医院、武汉大学人民医院、西京医院、河南省驻马店市精神卫生中心、新乡医学院第二附属医院、广州市脑科医院、中国科学院自动化研究所和北京邮电大学等国内多家临床和科研单位。本研究受到来自科技部、中国科学院、国家自然科学基金委和北京师范大学等项目的资助支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s44220-023-00110-3

（供稿：李昂研究组）