了解人类演化过程中经历的正选择，可以洞察塑造我们物种的事件，以及今天继续困扰我们的疾病。作为人口最多的民族，汉族在其特定的历史、地理和文化环境中一直在经历基因选择。

　　近日，中国科学院生物物理研究所徐涛院士团队、何顺民研究员团队与中国科学院北京基因组研究所陈华研究员团队在Science Bulletin上发表了题为"Recent positive selection signatures reveal phenotypic evolution in the Han Chinese population"的研究论文。该研究分析了汉族人群基因组中的正选择信号，并试图阐明与单基因性状和多基因性状的基因组特征相关的表型演化。

　　该文利用了"女娲"中国人群基因组数据资源，经过对3946个中国汉族人群的高深度全基因组测序数据进行分析，确定了24个近期正选择的基因组区域，包括免疫相关基因区（MHC cluster、IGH cluster、STING1、PSG）、酒精代谢相关基因区（ADH1B、ALDH2、ALDH3B2）和嗅觉感知基因OR4C16。其中MHC cluster、ADH1B和ALDH2也被跨组学精准医学计划TOPMed和西湖生物库WBBC报道。

图：中国汉族人群基因组近期正选择信号。IGH基因区的优势等位基因（rs117518546-T）在中国南部和大洋洲的一些岛屿几乎固定，在东亚北部随着与中国南部距离的增加而逐渐减少。鉴定出三个与酒精代谢相关的位点，包括ADH基因区、ALDH2和ALDH3B2。

　　在这些信号中，值得关注的是，位于免疫球蛋白重链基因区（IGH cluster）的系统性红斑狼疮（SLE）的风险等位基因（rs117518546-T）是选择的优势等位基因。rs117518546-T的基因频率在中国南部和大洋洲的一些岛屿上几乎已经固定下来，在东亚北部随着与中国南部距离的增加而逐渐降低。尽管目前这种受正选择的等位基因增加了自身免疫性疾病SLE的风险，但该等位基因可增强机体的免疫反应。该研究猜测，可能是中国南方历史上的某些自然环境使得免疫力强的人具有生存优势，从而导致了这种选择。SLE的风险是生存选择的副作用，类似于著名的血红蛋白B基因（HBB）的例子，镰刀型细胞贫血的突变也是非洲抗疟疾选择的结果。

　　另外，除了两个已知受选择的酒精代谢基因ADH1B和ALDH2外，该研究还鉴定了一个新的酒精代谢相关基因ALDH3B2。ALDH3B2的选择方向对酒精代谢的影响与ALDH2的方向相反。这可能是由于变异和选择发生在历史上的不同时期，反映了自然演化的复杂性。此外，研究还发现了一个新的受选择的嗅觉感知基因OR4C16，该基因通过一个提前终止变异被选择。

　　除了单基因性状，研究还发现复杂性状的多基因适应；特别是，多种方法一致表明，在自然选择中，较低的血压更受青睐。据推测，环境、生活方式和饮食习惯可能导致血压升高；那么在基因水平上，它朝着降低血压的方向演化，以平衡血压和防止血压升高超过身体的承受能力。最后，该研究建立了一个名为RePoS的数据库 (http://bigdata.ibp.ac.cn/RePoS/) 以集成和显示全世界多个人群的正选择信号。综上，这项研究扩展了对汉族和其他人群的自然演化和表型适应的理解。

　　"女娲"(NyuWa)中国人群基因组计划旨在构建中国人群的全基因组数据资源，并全面解析中国人群基因组遗传变异。在此之前，该计划已经发布了三项工作：一是2021年发布中国人群SNP/Indel变异图谱、基因及非编码基因功能丧失型变异图谱，以及首个中国人群特异的大规模高深度单倍型参考面板 (Cell Reports, 2021) ；二是2022年系统分析和挖掘了5675人的全基因组数据（含"女娲"中国人群数据2998例），发布全球人群移动元件变异图谱，构建了目前含中国人群数目最多的全球移动元件变异资源(Nucleic Acids Research, 2022)。三是2023年4月发布基因组微卫星变异图谱，结合来自"女娲"(3983例)和千人基因组计划(2504例)的高深度全基因组测序数据，系统性地鉴定了36万个多态性STR位点的变异图谱，是目前国际上最大规模的STR变异研究之一 (Nature Communications, 2023)。

　　中国科学院生物物理研究所罗华夏副研究员和张鹏副研究员为该论文的共同第一作者，中国科学院生物物理研究所徐涛院士、何顺民研究员和中国科学院北京基因组研究所陈华研究员为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家基因组科学数据中心等多个项目的支持。

　　文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927323005558

（供稿：何顺民研究组）