王立堃----中国科学院生物物理研究所

王立堃　/　博士研究员博士生导师

中国科学院生物物理研究所，生物大分子重点实验室，研究组长

研究方向：内质网应激与未折叠蛋白响应及其与疾病的关系

电子邮件：wanglikun@ibp.ac.cn

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基本情况研究方向代表成果人才培养团队风采

简历

2001 - 2005 北京师范大学，生物技术，学士

2005 - 2010 中国科学院生物物理研究所，生物化学与分子生物学，博士

2010 - 2014 美国加州大学旧金山分校，Feroz Papa博士实验室，博士后

2014 - 2017 美国加州大学旧金山分校，医学院，Associate Specialist

2017 - 至今中国科学院生物物理研究所，研究员

获奖及荣誉

社会任职

承担项目情况

　　真核生物大约三分之一的蛋白在成熟过程中会途经内质网并在其中完成翻译后修饰，获得正确构象，再进一步被运输到合适的地方。内质网为这些蛋白的正确折叠和组装提供了特别的场所，然而基因突变、年龄增长、环境变化等因素可造成内质网腔内未折叠蛋白累积（即所谓的"内质网应激"，"ER stress"），进而激活未折叠蛋白响应（Unfolded Protein Response，UPR）。未折叠蛋白响应能启动多种反应，包括维持内质网稳态、促进细胞分化、导致细胞凋亡等。非正常的未折叠蛋白响应可以引发诸如神经退行性疾病、糖尿病、癌症等困扰人类的疾病。因此，了解内质网如何发挥正常功能、研究未折叠蛋白响应的发生机制和生理功能可以为我们抵御此类疾病提供科学的依据和有效的手段。近期研究方向：

1. 未折叠蛋白响应的调控机制

　　利用CRISPR/Cas9筛选，我们鉴定到一些特异激活某些UPR通路的基因，有意思的是这些激活机制并不依赖于UPR通路对内质网腔未折叠蛋白的感知。比如，我们最近的一项研究揭示了内质网-线粒体互作以及胞内钙浓度的变化能特异激活PERK信号通路，但却同时抑制了另外两条UPR通路IRE1α和ATF6。我们将进一步探索有哪些不依赖于内质网应激的UPR激活和调控机制。

2. 未折叠蛋白响应的跨细胞信号传递

　　未折叠蛋白响应不仅影响单个细胞，其效应也能跨越多个细胞，这在多细胞生物中非常重要。细胞间通讯如何诱导内质网应激、又是如何受未折叠蛋白响应影响是我们感兴趣的话题。特别是，我们发现脂质在内质网应激下的细胞间通讯中发挥重要作用，我们将重点关注脂质如何参与未折叠蛋白响应的跨细胞信号传递，及其对肿瘤免疫、代谢等的影响。

3. 活细胞水平实时监测内质网未折叠蛋白技术的开发和应用

　　虽然通常认为ER stress诱导UPR，但前者并非总能诱导UPR发生，而UPR也能以不依赖于ER stress的方式发生。厘清两者的关系很大程度上取决于对ER腔中未折叠蛋白的有效探测。我们开发了能在活细胞水平实时监测ER腔未折叠蛋白的方法，通过对未折叠蛋白的产生、分布和运动的实时检测和跟踪，希望明确生理和生理病理状态下未折叠蛋白累积和UPR的关系，阐明未折叠蛋白的动态变化规律，探索未折叠蛋白是否以及如何影响内质网形态、蛋白转运和降解。

1. Fenfen Xu, Likun Wang. Deciphering ER stress-unfolded protein response relationship by visualizing unfolded proteins in the ER. Cell Reports, 2024, 43(6): 114358

2. Tao Li, Hongyu Zhao, Gaofeng Guo, Shuwei Xia, Likun Wang. VMP1 affects endoplasmic reticulum stress sensitivity via differential modulation of the three unfolded protein response arms. Cell Reports, 2023, 42(3): 112209.

3. Zaili Yang, Yazhen Huo, Shixin Zhou, Jingya Guo, Xiaotu Ma, Tao Li, Congli Fan, Likun Wang. Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production. Cell Metabolism, 2022, 34(12): 2018-2035.e8

4. Rajarshi Ghosh*, Likun Wang*, Eric S. Wang, B. Gayani K. Perera, Aeid Igbaria, Shuhei Morita, Kris Prado, Maike Thamsen, Deborah Caswell, Hector Macias, Kurt F. Weiberth, Micah J. Gliedt, Marcel V. Alavi, Sanjay B. Hari, Arinjay K. Mitra, Barun Bhhatarai, Stephan C. Schürer, Erik L. Snapp, Douglas B. Gould, Michael S. German, Bradley J. Backes, Dustin J. Maly, Scott A. Oakes, Feroz R. Papa. Allosteric inhibition of the IRE1α RNase preserves cell viability and function during endoplasmic reticulum stress. Cell, 2014, 158(3): 534-548 (*equal contribution)

5. John-Paul Upton*, Likun Wang*, Dan Han, Eric S. Wang, Noelle E. Huskey, Lionel Lim, Morgan Truitt, Michael T. McManus, Davide Ruggero, Andrei Goga, Feroz R. Papa, Scott A. Oakes. IRE1α Cleaves Select microRNAs During ER Stress to Derepress Translation of Proapoptotic Caspase-2. Science, 2012, 338(6108): 818-822 (*equal contribution)

6. Likun Wang*, B Gayani K Perera*, Sanjay B Hari, Barun Bhhatarai, Bradley J Backes, Markus A Seeliger, Stephan C Schürer, Scott A Oakes, Feroz R Papa*, Dustin J Maly*. Divergent allosteric control of the IRE1α endoribonuclease using kinase inhibitors. Nature Chemical Biology, 2012, 8(12): 982-989 (*equal contribution)

7. Xi Wang*, Likun Wang*, Xi'e Wang, Fei Sun, Chih-chen Wang. (2012) Structural insights into the peroxidase activity and inactivation of human peroxiredoxin 4. Biochemical Journal, 2012, 441(1):113-118 (*equal contribution)

8. Likun Wang, Lei Wang, Stefano Vavassori, Shengjian Li, Huimin Ke, Tiziana Anelli, Massimo Degano, Riccardo Ronzoni, Roberto Sitia, Fei Sun, Chih-Chen Wang. Crystal structure of human ERp44 shows a dynamic functional modulation by its carboxy-terminal tail. EMBO Reports, 2008, 9(7): 642-647

（资料来源：王立堃研究员，2024-09-14）

在职职工

霍亚珍

2017年博士毕业于中国农业大学，同年加入实验室，目前是实验室项目副研究员，致力于探究ER UPR在代谢相关疾病中的作用机制
范聪丽

2018年硕士毕业于吉林大学，同年加入实验室，现为课题组秘书。

在学学生

周仕新

在华中农业大学获得学士学位，于2018年加入实验室，他的工作是关于细胞外囊泡的形成。
徐芬芬

中国科学技术大学与中国科学院生物物理研究所的联合培养博士研究生。目前的研究课题集中在开发和应用荧光探针，用于实时检测内质网中的未折叠蛋白聚集。通过这些工具，致力于更深入地理解内质网应激与未折叠蛋白响应之间的关系，以助力相关细胞生理研究。
郭高峰

2017年在鲁东大学获取学士学位，2020获取首都师范大学硕士学位，2020年考入生物物理所加入wanglab攻读博士学位。课题方向UPR活化的分子机制。
赵旭东

2019年本科毕业于中国农业大学，并于当年加入中国科学院生物物理研究所王立堃课题组进行博士研究生训练，目前课题主要方向为应激颗粒的功能。
施若茜

本科毕业于河北大学，硕士毕业于中国科学院大学动物研究所，2023年加入王老师实验室，现在是一名博士生，专注于内质网应激与肿瘤免疫。
卢辰

本科毕业于北京林业大学，2021年保研至生物物理研究所并加入实验室。
周子涵

2022年在北京体育大学获得学士学位，2022年加入实验室。目前研究方向为胆固醇累积导致的炎症反应与内质网应激。
焦学秀

本科就读于兰州大学，2023年加入实验室。她的工作是内质网应激相关。
徐一

在华东理工大学获得学士学位。2023年加入实验室。

离职人员

毕业学生

杨再立

2017年加入实验室，2021年博士毕业。他在博士期间探索了未折叠蛋白响应调控肿瘤免疫的新机制。
夏淑薇

2018年加入实验室，2021年硕士毕业。她在硕士期间应用CRISPRi对未折叠蛋白响应因子进行高通量筛选。现在中国科学院动物研究所攻读博士学位。
李桃

2018年加入实验室，2022年博士毕业。她在博士期间鉴定了一个新型的UPR调控蛋白--VMP1，并探索了VMP1蛋白调控UPR的分子机制和生理意义。
王明

2018年加入实验室，2023年博士毕业。他在博士期间主要从事内质网应激下锰增强IRE1α活性促进乳腺癌细胞凋亡的机制和功能研究。
曹建伟

2024年获得中科院生物物理研究所理学博士学位，现在Wang Lab接受博士后训练，专注长时间内质网应激下未折叠蛋白动态变化的分子机制的研究。
陈思

2013-2017年，在河南农业大学生科院就读，并获得学士学位。2017-2024年，加入生物物理所王立堃组课题组，并获得博士学位。研究方向：冠状病毒致病型的机制研究。