2012年12月8日，《Nucleic Acids Research》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所毕利军课题组与微生物所米凯霞课题组合作完成的研究成果，题为“Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein B, a novel small GTPase, is involved in the regulation of DNA gyrase and drug resistance”。该项成果是毕利军课题组继完成结核分枝杆菌氟喹诺酮耐药机制系列研究工作（分别发表在Nucleic Acids Research, 2006，2009，2011）之后，在结核分枝杆菌DNA gyrase及喹诺酮抗药性方面的新进展。
结核分枝杆菌是结核病的病原体。WHO统计，全球约有1／3人口为结核分枝杆菌感染者。我国是全世界22个结核病高负担国家之一，感染人数超过4亿，每年新发传染性病人150万，约有13万人死于结核病。随着各种抗菌药物的发现与使用，结核分枝杆菌耐药性也逐年增加。因此研究结核分枝杆菌耐药抗药机制对结核病的防治非常重要。
氟喹诺酮类药物具有半衰期长、杀菌活性强，可通过抑制DNAgyrase活性来抑制细菌生长。尽管如此，临床大量应用也导致很多耐药菌的形成。最近研究发现结核分枝杆菌五肽重复蛋白MfpA可以模拟DNA双螺旋结构，与DNA gyrase相互作用，从而阻断氟喹诺酮的结合。MfpA突变可以降低结核分枝杆菌氟喹诺酮抗性，这表明MfpA可保护DNAgyrase免受氟喹诺酮的影响。然而体外实验并没有发现这一特性，这说明在结核分枝杆菌体内可能存在其他因子影响MfpA的功能。
毕利军课题组及其合作者通过基因敲除、遗传互补、过表达以及生物化学等实验分析鉴定了一个影响MfpA功能的蛋白MfpB。MfpB作为一个小GTP酶，以GTP结合的形式与MfpA直接相互作用，通过抑制MfpA的活性来调控DNAgyrase的活性和保护DNA gyrase免受氟喹诺酮的影响。该研究解释了MfpA体内和体外实验结果差异性的原因并首次表明了小GTP酶在结核分枝杆菌氟喹诺酮抗性调控中非常重要的功能，为进一步了解氟喹诺酮抗性形成的机制和开发新的氟喹诺酮药物和药物靶标提供了理论基础。
以上工作得到了国家重大基础研究计划，国家自然科学基金委的资助。
文章链接：http://nar.oxfordjournals.org/content/41/4/2370.long
供稿：毕利军课题组
