“We are our bacteria.”—摘自纽约时报 (July 2014)

　　肠道菌在人体健康中发挥至关重要的作用，与肥胖、肠炎、自闭症、癌症发生密切相关。对肠道菌的研究是目前国际科研领域的前沿，而肠道菌研究的瓶颈在于，1）因果不明，即肠道菌异常导致疾病发生、发展，抑或疾病的发生、发展是肠道菌异常的基础，或者是两者不关联，只是同时发生； 2）机制不明，即肠道菌如何影响机体生理功能的物质基础。对这两个瓶颈问题展开研究对于改造肠道菌、提高机体健康至关重要。

　　我们实验室采用无菌动物、悉生动物等模型研究肠道菌对肠道黏膜屏障的调控作用。肠道黏膜屏障是肠道菌与机体发生关联的场所，也是我们包容肠道菌的物理屏障。屏障功能缺陷可导致肠道菌及其有害代谢物进入机体，触发感染和炎症，导致肠道菌群异常，成为影响机体健康的基础。

　　我们的研究目标是揭示肠道菌如何在多细胞水平上调控肠道上皮的多种细胞活动进而促进肠道稳态。主要研究方向及其进展如下:

　　1、LRRK2对囊泡运输的作用机制研究及对慢性肠炎的影响

　　慢性肠炎是一种多发性、周期性免疫类常见疾病，与肠癌发生密切相关，目前尚无特效治疗方案。遗传型帕金森综合症的热点突变基因 LRRK2最近被发现是慢性肠炎的敏感基因，然而LRRK2如何影响慢性肠炎发生的分子机理及病理机制还不甚清楚。我们拟从与LRRK2互作的调控胞内囊泡运输的骨架蛋白和LRRK2基因缺失小鼠的帕内特氏细胞中分泌小泡的异常积累出发，研究 LRRK2对细胞内小泡运输的功能，并探讨LRRK2缺失的帕内特氏细胞中分泌小泡的异常的相关机制。进一步，将在体内利用 LRRK2条件缺失性小鼠来研究在帕内特氏细胞中特异缺失 LRRK2对慢性肠炎发生的影响。本研究内容，将为阐明LRRK2在慢性肠炎中的作用提供新的分子机制、为LRRK2成为肠炎临床治疗新靶点提供理论支持。

　　2、LRRK2特异性调节潘氏细胞溶菌酶分泌的机制研究

　　潘氏细胞是位于小肠隐窝底部高度特化的分泌细胞，通过致密核心囊泡（DCVs）向肠腔内分泌溶菌酶等大量的抗菌物质，在控制感染、调控肠道微生态方面发挥重要作用，潘氏细胞分泌异常是炎症性肠炎发生的常见原因。我们研究发现 Lrrk2基因缺失在小鼠中加剧肠炎反应（Nat Immunol.2011,12:1063），且LRRK2 在潘氏细胞中高表达，缺失 LRRK2导致潘氏细胞中溶菌酶特异性分泌缺陷。在此基础上，我们进一步发现 Lrrk2基因缺失导致小鼠对肠道感染易感，而饲喂溶菌酶可以改善肠道感染症状。我们将利用实验室已经建立的潘氏细胞体外3D隐窝小体培养体统，结合动物模型，借助潘氏细胞中 DCVs的研究优势，针对DCVs货物选择性分拣这一目前还不甚清楚的问题进行研究，深入分析 LRRK2参与 DCVs货物分拣的机制，为深入理解LRRK2的生理功能提供依据，也为货物选择性分拣这一重要科学问题提供新的研究思路。

　　3、肠道微生态与代谢、免疫调控的网络互作关系研究

　　研究肠道黏膜中天然免疫细胞控制肠道菌群微生态和代谢的机制。构建并利用信号通路中关键免疫细胞、免疫因子的条件性基因敲除小鼠，结合无菌动物、限菌小鼠、炎症小鼠模型，采用宏基因组学、代谢组学和免疫组学研究方法，探讨免疫系统调控肠道微生态变化和黏膜抗感染的机制。