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科研进展

生物物理所感染与免疫海外团队揭密人类信号素(Semaphorin)免疫调节新机制

发布时间:2018年04月26日

  Semaphorin是一大类分泌型或跨膜型糖蛋白分子,参与机体多项重要生理过程的调节,包括调控神经系统的轴突发育,血管形成, 骨分化,心血管发育等。根据其组成特点将其分为8型。其中有部分家族蛋白分子参与免疫功能的调节从而将其命名为Immune Semaphorin,如Semaphorin 4D(Sema4D,又名CD100)、Semaphorin 3A(Sema3A)、和Semaphorin 7A (Sema7A)等。鼠源Semaphorin 4A(mSema4A)具有刺激T细胞增殖和调节T细胞的Th1分化发育的功能,且鼠源Semaphorin 4A可以通过受体分子Tim2活化T细胞,并产生IL-2。但是人类基因中缺失Tim2基因,并且人类Semaphorin 4A(hSema4A)高表达于CRTH2+记忆型Th2细胞。关于hSema4A的免疫功能研究尚未有报道。

  2018年2月21日,中科院生物物理所感染与免疫海外团队鲁宁博士在Nature Communications 杂志发表题为“Human Semaphorin-4A drives Th2 responses by binding to receptor ILT-4”的研究论文。 该研究报道了人类Semaphorin-4A作为共刺激分子分别调节CD4+T细胞的增殖和Th2分化发育,并且找到了hSema4A的结合受体-ILT-4,对于揭示研究免疫性Semaphorin的功能和CD4+T细胞分化发育的机制具有重要意义。

  这项研究利用体外原代培养技术,以分选、纯化的人CD4+CD45RA+CD45RO- Tn,CD4+CD11c+ mDc和CD4+CD45RA-CD45RO+CRTH2+ Tm细胞为模型,在转录、蛋白和功能水平上揭示hSema4A能够通过上调GATA3、抑制T-bet、及活化STAT6的方式增强Tn向Th2的分化发育,同时产生大量的Th2细胞因子,包括:IL-4, IL-5, 和IL-13。进一步,通过筛选活化的人CD4+Tn cDNA表达文库,利用流式分选富集和基因组克隆技术获得了与hSema4A相结合的分子ILT-4。最终,通过体外结合实验和功能分析实验验证了hILT-4是hSema4A的新受体分子。另外,研究团队在哮喘病人的肺组织中发现hSema4A和hILT-4在浸润淋巴细胞上的高表达,提示这一对共刺激分子与人类哮喘疾病正相关,从而为治疗提供了新的靶点。

  M. D. Anderson 肿瘤中心的刘勇军教授(海外团队),Houston Methodist 医院免疫移植的张志强教授,Yale大学的陈列平教授(海外团队),英国King's College孙应教授,Top Alliance Biosciences的姚盛博士和中科院生物物理所的王盛典教授,对本项研究给予了大力支持。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-03128-9 

  图1. Sema4A 增强Th2细胞的分化

  图2. Sema4A及ILT4在哮喘病人的肺组织中特异性高表达

 

  供稿:中科院生物物理所感染与免疫海外团队

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