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科研进展

张宏课题组发现内质网蛋白VAPA/B与自噬蛋白互作调控自噬小体形成

发布时间:2018年04月25日

  2018年4月23日,《Current Biology》发表了张宏课题组的研究论文“The ER contact proteins VAPA/B interact with multiple autophagy proteins to modulate autophagosome biogenesis”,该文阐述了内质网(ER)蛋白VAPA/B与自噬蛋白相互作用调控自噬小体形成的机制。

  自噬(autophagy)是生物体高度保守的降解途径。自噬过程中,细胞通过形成双层膜结构的自噬小体,包裹部分细胞质或受损细胞器,并将之运送到溶酶体进行降解。 自噬小体起始过程中的膜来源仍不清楚。有研究表明ER在自噬小体形成过程中发挥着非常重要的作用。在自噬小体形成时,ER与隔离膜(IM)存在紧密的联系,然而,维持ER-IM相互作用的分子机制尚不清楚。

  本研究发现ER蛋白VAPA/B通过与自噬蛋白相互作用参与ER-IM 互作的形成。自噬诱导阶段,VAPA/B通过与FIP200和PI(3)P相互作用被招募到ER上。VAPA/B与ULK1和FIP200中的FFAT结构域相互作用,并且帮助ULK1/FIP200复合体稳定定位于ER的自噬小体形成处。在VAPA/B 敲低细胞中,ULK1 的聚集明显减少。此外,VAPA/B也与WIPI2蛋白具有相互作用,帮助ER-IM 互作的形成。同时,在VMP1 敲除细胞中(该细胞中ER-IM 互作明显增加),VAPA/B与这些自噬蛋白的相互作用也明显增加。进一步研究发现,肌萎缩性脊髓侧索硬化症相关的VAPB P56S突变体,减弱了ULK1/FIP200复合体之间的相互作用,并且在早期抑制了自噬的过程,这与VAPA/B 敲低细胞中的表型一致。该研究揭示了VAPA/B可以直接与自噬蛋白相互作用,进而稳定ER-IM互作,调节自噬小体的形成。

  同期杂志中,Bhawana Bissa博士和Vojo Deretic教授发表评论综合介绍了张宏实验室近期在该领域的两项重要工作, ER膜蛋白VMP1(Mol. Cell, 2017)和VAPA/B(Curr. Biol., 2018)如何调节自噬小体与ER的互作,并高度评价这两项工作对研究自噬早期阶段的重要意义(have shone a powerful light on early stages of autophagy),并称之为“砍断了戈尔迪之结(cutting the Gordian knot)”。

  张宏研究员为本文的通讯作者,张宏课题组副研究员赵燕和博士研究生刘楠为本文的共同第一作者。该课题获得国家自然科学基金、中科院先导B类项目和中科院前研局的资助。

  文章链接:https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30303-8

  图:ER蛋白VAPA/B与自噬蛋白相互作用调控自噬小体形成的示意图

  供稿:张宏课题组

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