2024年11月22日，李新建研究组在《Cell Insight》期刊在线发表题为"The cell autonomous and non-autonomous roles of itaconate in immune response"的综述。

　　该综述回顾了衣康酸作为免疫调节剂和效应分子的发现历程，描述了衣康酸荧光探针的研发，总结了近期关于衣康酸细胞间转运机制的最新研究成果。基于目前的研究进展，研究人员认为衣康酸是一种免疫信使分子，在宿主炎症反应及免疫防御过程中扮演着重要角色。

　　2013年，Michelucci等人发现免疫应答基因1（Immune-responsive gene 1,IRG1）编码的线粒体代谢酶顺乌头酸脱羧酶1（Aconitate decarboxylase 1,ACOD1）通过催化三羧酸循环代谢物顺乌头酸的脱羧反应生成衣康酸。衣康酸的分解代谢亦可在线粒体进行，衣康酸在SCS（Succinyl coenzyme A synthetase）的催化下转化为衣康酰辅酶A（Itaconyl-CoA），AUH（Methylglutaconyl-CoA hydratase）将衣康酰辅酶A转化为柠康酰辅酶A（Citramalyl-CoA），随后，CLYBL（Citrate lyase subunit beta-like）将柠康酰辅酶A裂解为丙酮酸（Pyruvate）和乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）（图1）。

图1. 衣康酸在哺乳动物细胞线粒体中的代谢通路

　　李新建研究组以往的研究表明，衣康酸能够通过烷基化修饰激活转录因子TFEB，诱导溶酶体的生物合成，进而提高巨噬细胞的抗菌天然免疫能力。已有的研究表明，髓系细胞（例如巨噬细胞）能够产生衣康酸并将其分泌至胞外，提示髓系细胞产生的衣康酸可被转运至非免疫细胞发挥功能。为了验证该假说，研究人员开发了一种可基因编码的衣康酸荧光探针（BioITA），利用 BioITA对表达靶向膜蛋白gRNA文库的细胞进行高通量筛选，发现ATP结合盒转运蛋白ABCG2和溶质载体家族蛋白SLC13A3分别是衣康酸的胞外转运蛋白和胞内转运蛋白。功能研究表明，ABCG2介导的衣康酸胞外释放限制了巨噬细胞的溶酶体生物合成和抗菌天然免疫能力；SLC13A3介导的衣康酸摄取可提高肝脏抗菌天然免疫能力。上述研究阐明了衣康酸细胞间穿梭运输的分子机制（图2），提示衣康酸是一种具有免疫信使功能的细胞代谢物。

图2. 衣康酸的细胞间转运机制

　　综上所述，研究人员认为代谢变化与免疫细胞活化之间的相互调节对于调节宿主的免疫反应至关重要。在应对炎性刺激时，免疫细胞能够快速进行代谢重编程以满足其对能量和生物合成的需求，这些变化可能决定了免疫细胞的分化命运和最终功能。除了充当传统的能量来源和生物合成原料的角色外，代谢物也可成为信号分子，发挥在细胞间传递信息的功能。衣康酸在不同细胞间转运机制的发现提示衣康酸是一种具有免疫递质特性的代谢物。

　　中国科学院生物物理研究所助理研究员陈超为该论文的第一作者，李新建研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委和中国科学院的经费支持。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cellin.2024.100224

（供稿：李新建研究组）