最新报道2024年1月31日，中国科学院生物物理研究所王江云团队在《Advanced Science》在线发表了题为"Fenofibrate recognition and Gq protein coupling mechanisms of the human cannabinoid receptor CB1"的研究论文，报道了在人源大麻素受体CB1对上市药物非诺贝特的分子识别和G蛋白选择性机制研究方面取得的重要进展，为大麻素受体靶向药物的发现和设计奠定了结构研究基础。
大麻素受体CB1是class A亚家族的GPCR受体，介导人体对多种大麻素类物质的响应，如来自大麻植物中的精神活性化学物质-Δ9-四氢大麻酚（THC），人体自身可以产生的内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（AEA）和花生四烯酸甘油酯（2-AG）以及多种合成大麻素分子。作为哺乳动物大脑中丰度最高的受体之一，CB1主要分布在中枢神经系统中，通过调节神经递质释放来调控认知功能、记忆和运动控制，被认为是抑郁症和厌食症等精神疾病的重要靶点。
非诺贝特（fenofibrate）是全球销量排名前200位的药物，被广泛用于治疗原发性高胆固醇血症、混合性血脂异常和高甘油三酯血症。除降脂作用外，非诺贝特还对中枢神经系统产生抗抑郁样作用和神经保护作用，可能是通过CB1信号通路介导。目前有多个CB1偶联Gi/o蛋白结合合成大麻素的复合物结构得到了解析，但是CB1与上市药物的分子识别机制及Gq蛋白的偶联机制仍然不清楚，这极大限制了对CB1病理生理功能的深入理解。
在该研究中，研究人员通过功能测试发现非诺贝特可以激活CB1触发下游Gq信号通路。随后利用单颗粒冷冻电镜技术解析了非诺贝特-CB1-Gq复合物的结构，阐明非诺贝特与CB1配体结合口袋的相互作用网络，发现S173与非诺贝特之间形成的氢键对配体的稳定性起着关键的作用；同时通过与CB1-Gi复合物结构进行结构比对发现CB1采用不同条形码与Gq和Gi蛋白识别，阐明了CB1对下游蛋白的选择性机制。该工作有望推动大麻素靶向药物的精准设计及病理生理学功能的研究。
图：非诺贝特激活CB1触发下游Gq信号通路
中国科学院生物物理研究所博士生王天鑫、唐文勤、赵子祎、赵然和吕振宇博士为论文的共同第一作者，王江云研究员和李发慧副研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项和国家重点研发计划等项目的资助。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202306311
（供稿：王江云研究组）
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