β-地中海贫血是一种由β-珠蛋白基因（HBB）突变引发的遗传性血液性疾病。据统计，全球约1.5%的人口为β-地中海贫血携带者，我国发病率较高的地区为广西、广东、海南等。其中，广西人口携带率高达6.43%，是影响社会发展和民生福祉改善的重大公共卫生问题。

　　现有地中海贫血的临床筛查方法步骤繁琐，且具有较高的漏检率，同时β-地中海贫血临床亚型分型诊断存在困难，基因型相同而临床表型相异的问题悬而未决。在特定地区，罕见或新突变仍需深入探究才能进行亚型归类，并且特定情况下亚型间的边界是模糊的。流行病学调查显示，亚组患者临床特征具有多样性和特异性，如铁过载的潜在机制，疾病进展中并发症的发生发展，有效的治疗靶点等，提示亚型间存在病理生理性差异。当前，输血治疗虽然显著延长了患者的生存时间，但其引起的各种并发症，如铁过载、异体免疫、感染等，严重影响了患者的生存时间和生活质量。随着多种治疗方法的发展，探索不同亚型之间的病理生理特征，将有助于优化不同患者的临床选择。因此，有必须发展新型诊断策略，提高传统诊断方法的灵敏度，降低漏诊率，实现亚型诊断，这将极大地有利于早期临床管理干预。

图. β-地中海贫血亚组间蛋白质组差异谱与潜在生物标志物的发现流程。

　　2023年2月17日，中国科学院生物物理研究所杨福全团队在《iScience》杂志在线发表了题为"Differential proteomic patterns of plasma extracellular vesicles show potential to discriminate β-thalassemia subtypes"的β-地中海贫血患者血浆细胞外囊泡（EVs）定量蛋白质组学研究论文。杨福全团队近年来系统开展了β-地中海贫血患者血浆的多维度蛋白质组学研究工作，该研究工作是继2022年4月15日《iScience》杂志上发表的题为"Plasma proteome profiling combined with clinical and genetic features reveals the pathophysiological characteristics of β-thalassemia"的β-地中海贫血患者血浆定量蛋白质组学研究论文后的又一重要进展。

　　本研究发现β-地中海贫血亚型间存在特异的蛋白质失调模式，并证明血浆EVs的蛋白质组差异谱在β-地中海贫血亚型诊断中具有优势。研究人员利用蛋白质组学技术发现中间型和重型患者分别表现出显著的免疫和脂质代谢异常，这可能是流行病学研究中发现的中间型患者同种异体免疫率高于重型患者的潜在原因之一。进一步，联合组学数据分析显示，β-地中海贫血血浆EVs差异蛋白质组学特征与血浆差异蛋白质组学特征一致，但血浆EVs的亚组特征更显著。重要的是，相较于血浆蛋白质，EVs蛋白质在区分β-地中海贫血亚型方面具有更优越的性能。基于以上发现，本研究利用机器学习方法构建了具有β-地中海贫血疾病诊断和亚型分型诊断潜力的诊断模型，该模型由五个血浆EVs蛋白组成，不仅包含β-地中海贫血的致病分子，还包含与本研究所发现的亚型特征相关的分子。

　　中国科学院生物物理所杨福全研究员为本文的通讯作者，蛋白质科学研究平台蛋白质组学技术实验室工程师李娜博士和蛋白质与多肽药物所重点实验室杨福全课题组的吴博雯博士为本文的共同第一作者，浙江大学王福俤教授以及广西医科大学第一附属医院罗建明教授等为本文共同作者。该项工作得到了国家重点研发计划项目的资助。

　　文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004223001256

（供稿：杨福全研究组）