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饶子和院士团队与空军军医大学徐志凯团队共同发现治疗乙型脑炎新方案
2018-01-30 | 【     】【打印】【关闭

  2018年1月29日,中科院生物物理所生物大分子国家重点实验室饶子和研究团队与空军军医大学徐志凯课题组合作在Nature Microbiology 杂志上在线发表题为“Structural basis for neutralization of Japanese encephalitis virus by two potent therapeutic antibodies”的研究论文。该工作报道乙型脑炎病毒JEV分别与两株治疗性抗体2F2与2H4复合物的冷冻电镜结构,并阐明了两株中和性抗体的功能和作用机制。这是饶子和研究团队继解析乙型脑炎病毒(JEV)全颗粒三维精细结构后又一重要研究成果(Wang X, et.al Nature Communications 2017)。

  乙型脑炎病毒可穿过人的血脑屏障造成中枢神经系统的急性损伤,引起乙型脑炎。乙型脑炎患者的死亡率较高,且存活患者易患神经性后遗症。目前仍没有针对乙型脑炎的特异性药物,临床治疗只是对症处理。因此,研发针对乙型脑炎病毒的特异药物和新疫苗对该流行病的防治具有极其重要的意义。2F2和2H4这两株中和抗体是30年前第四军医大学微生物学教研室筛选得到的高中和活性的抗体,在当时乙型脑炎经常性爆发的特殊时期曾用于患者的临床治疗,且表现出很好的安全性和治疗效果。

  在该研究中,研究人员首先发现2F2和2H4这两株中和性抗体只与乙型脑炎病毒相互作用,而不与同为黄病毒属的登革热病毒、寨卡病毒和黄热病毒相互作用,且这两株抗体均表现出了较高的亲和力。通过细胞水平的中和实验发现,这两株抗体均具有极好的中和活性,其半中和浓度分别为1.4和1.2 ng/ml。通过动物水平的保护实验发现,这两株抗体能够完全清除被感染小鼠脑内的乙型脑炎病毒,并完全治愈被感染小鼠。

  研究人员通过冷冻电镜的方法解析得到4.7 ?JEV-2F2和4.6 ?JEV-2H4的复合物结构,分析发现:1个JEV病毒颗粒结合120个2F2 Fab分子,且Fab接近于垂直的方式结合在病毒表面;1个JEV病毒颗粒结合180个2H4 Fab分子,其中120个为完全结合,60个为不完全结合,且相邻的两个Fab向内倾斜形成一个“桥型”结构。尽管两株抗体在病毒表面的空间位置存在差异,但两株抗体的抗原表位差异不大。1个Fab分子结合在相邻的3个E蛋白上,E蛋白上的抗原表位主要位于Domain III和Domain I之间铰链区。通过E蛋白单点突变体与抗体相互作用实验发现,一些关键氨基酸突变后,E蛋白和抗体的相互作用会显著降低。通过结构分析发现,黄病毒属中具有较高中和活性的抗体均结合在E蛋白的四级结构上,且这些抗体均为病毒特异的中和性抗体。因此可以根据以上特点,设计针对病毒的特异性新型疫苗。

  研究人员进一步研究了两株中和性抗体的作用机制,结果发现,这两株抗体不仅能阻止病毒和细胞的结合,还能阻止病毒和细胞在酸性条件下的融合,分析发现抗体阻止病毒和细胞在酸性条件下的融合起主导作用。

  中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员、空军军医大学徐志凯教授与饶子和院士同为本文的共同通讯作者,饶子和院士博士生邱肖迪和空军军医大学雷迎峰副教授为本文共同第一作者。本项目还得到军事医学研究院秦成峰研究员和俄亥俄州立大学刘善虑研究员的支持,该研究得到国家自然科学基金、科技部973项目,中科院先导专项等资助。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41564-017-0099-x

  

  图一、中和性抗体2F2和2H4高效清除小鼠脑中乙脑病毒

  

  供稿:中科院生物物理所饶子和课题组

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