作为地球上最丰富的元素之一，铁是血红蛋白和许多维持生命的不同酶中的主要功能元素。人体内适量的铁离子对健康有益。值得注意的是，铁离子在细胞中的积累可能导致细胞死亡，这是一种由铁依赖性的活性氧（ROS）生成诱导的程序性细胞死亡，这种方式在2012年被定义为铁死亡（Cell, 2012, 149, 1060）。最近，为了开发新的癌症疗法，癌细胞的铁死亡治疗引起了越来越多的关注，并逐渐发展成为化学动力学治疗（CDT）的主要模式。因此，各种铁基纳米材料已被开发用于癌症的治疗和诊断，这不仅是因为铁死亡作用、较好的生物相容性和低成本优势，还因为铁基纳米材料优异的物理化学性质，如超顺磁性性能。磁性的铁基纳米治疗剂的另一个优点是通过磁共振成像（MRI）同时实现对肿瘤的精确诊断。由于高组织穿透力和空间分辨率，MRI是使用最广泛的成像诊断方法之一。然而，现有的磁性铁基MRI造影剂主要实现横向弛豫性（T2加权MRI）的单一成像效果，这对于低分辨的组织和肿瘤部位难以实现显著的成像诊断。因此，开发提高诊断效果的智能磁性铁基MRI造影剂对肿瘤的准确诊断具有重要意义。最近，动态可切换的MRI造影剂，可以通过特定的TME激活从T2到T1或从T1到T2的可切换MR成像，正成为高分辨率MRI的研究热点。

　　在此背景下，2022年11月20日，《Advanced Functional Materials》(IF 19.924) 在线发表了中国科学院生物物理研究所秦燕课题组和北京科技大学姜建壮教授、王天宇教授合作完成的研究论文" Modulated ultrasmall γ-Fe₂O₃ nanocrystal assembles for switchable magnetic resonance imaging and photothermal-ferroptotic-chemical synergistic cancer therapy"，开展了癌症的动态MRI诊断和铁死亡治疗，光热治疗（PTT）和化学治疗协同治疗研究。该工作通过调节超小的γ-Fe₂O₃纳米晶组装体，开发了多级的Fe₂O₃结构，并进一步结合靶向分子叶酸（FA）和化疗药物（Dox），得到多功能肿瘤诊疗纳米药物UNA-γ- Fe₂O₃@PAH/PAA@Dox@PEG-FA (UF@PPDF NPs)。UF@PPDF NPs的分级组装结构大大提高了铁的利用效率，并实现了极高的近红外二区（NIR-II）光热转换效率。对于MRI，UF@PPDF通过动态T2-T1成像切换能够清晰地显示组织的大小和致密度，实现了肿瘤的高分辨诊断。同时，UF@PPDFNPs在NIR-II照射下表现出高效的PTT效果，以及铁离子和Dox的控制释放，从而实现了铁死亡治疗，光热治疗（PTT）和化学治疗相结合的三功能协同肿瘤治疗。差异表达基因的RNA测序（RNA-Seq）分析也表明了这种疗法在癌细胞信号传导中的多方面作用。细胞呼吸和电子传输被显著上调，而表观遗传途径，包括染色质修饰和转录活性被严重下调，从而导致细胞凋亡。因此，UF@PPDF NPs为高效的深部肿瘤诊疗提供了新的可能性。

图UF@PPDF NPs的合成、动态可切换MRI诊断和铁死亡-PTT-化学治疗相结合的三功能协同肿瘤治疗。

　　生物物理所秦燕研究员、骆健俊研究员、北京科技大学姜建壮教授和王天宇教授为本文的共同通讯作者。北京科技大学博士研究生杨包产为本文第一作者。生物物理所薛蓉研究员和研究生毛伟为MRI测试提供了帮助；生物物理所骆健俊研究员和研究生张亦茗为RNA测序分析提供了帮助。生物物理所博士生赵遵岭等也参与了该项研究。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金资助。生物物理所实验动物平台为该研究提供了重要的技术支持。

　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202211251

（供稿：秦燕研究组）