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2017年科研进展

徐涛课题组2型糖尿病胰岛功能衰竭分子机制研究的新进展

发布时间:2017年07月24日

  2017年7月21日,糖尿病领域权威杂志Diabetes上在线发表了中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室徐涛课题组题为“Temporal Transcriptomic and Proteomic Landscapes of Deteriorating Pancreatic Islets in Type 2 Diabetic Rats”的文章,该工作利用高通量组学技术系统揭示了2型糖尿病(T2D)大鼠发病过程中胰岛基因和蛋白质表达变化及其分子功能网络变化的时程性和动态性,为T2D胰岛功能衰竭的分子机制研究提供了新的思路和线索。

  胰岛功能受损是T2D发生的重要因素。著名的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)早就发现T2D 患者的胰岛功能损伤通常早于临床诊断为高血糖症的时间节点。而缺乏针对性保护和恢复?细胞功能的药物或治疗手段,即使在随后的药物治疗过程中患者可以在一定时间内维持比较理想的血糖值,仍然无法控制?细胞功能下降和质量减少的趋势,最终胰岛?细胞功能完全丧失而导致血糖调节彻底失控。近年来大规模T2D人群的全基因组关联性分析(GWAS)研究发现,绝大多数T2D易感基因位点与胰岛?细胞的功能受损紧密相关,这进一步证实了胰岛?细胞功能在T2D发生中的重要作用。因此,研究胰岛/?细胞功能衰竭的分子机制对于T2D的预防和治疗非常关键。

  在该项研究中,徐涛课题组选择与人类T2D表型非常类似的Goto–Kakizaki (GK)大鼠动物模型作为研究对象。利用高通量的转录组学和基于TMT标记的定量蛋白质组学技术研究人员对GK大鼠T2D发病过程中五个时间点的胰岛组织基因和蛋白质表达的动态变化进行了系统分析,共发现了5551个差异表达的基因/蛋白质,其中大部分为首次报道与T2D相关的,体现了组学数据良好的深度和覆盖度。利用生物信息学手段对转录组和蛋白质组数据进行关联分析,从分子功能到信号通路,该研究首次全面揭示了糖尿病发病过程中参与胰岛组织损伤分子事件的动态性和时程性:在早期事件(4~6周)中胰岛细胞代谢类型由有氧氧化磷酸化(OXPHOS)逐渐向无氧糖酵解(Glycolysis)转变,同时伴随胰岛组织低水平的炎症反应以及胰岛素的合成代偿性增加;随着疾病发展,在疾病后期(8~24周)胰岛组织炎症反应的急剧增强,同时伴随?细胞功能性代偿机制的丧失。同时,研究人员发现在疾病早期缓解氧化应激可以有效改善胰岛?细胞的分泌功能以及降低外周血糖水平,表明氧化应激可能是GK大鼠胰岛功能损伤早期非常重要的分子事件。该项研究一方面为揭开2型糖尿病胰岛/?细胞功能衰竭的分子机制,发现新的药物干预靶点提供大量宝贵的组学数据依据和支持,同时也展现了系统生物学研究方法对于了解和认识复杂疾病发病机制的重要性。

  徐涛研究员、王友博士是本文的通讯作者,徐涛课题组的侯俊杰副研究员、联合培养博士生李总红(东北师范大学)和钟雯(华中科技大学)为共同第一作者。该研究得到科技部,国家重点研发精准医学计划,中科院战略性先导专项和国家自然科学基金等项目的资助。

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图示:GK大鼠胰岛功能衰竭的时程变化(表型以及分子机制)。

 

(供稿:徐涛课题组)

 

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