2016年科研进展2016年10月7日，《Autophagy》杂志在线发表了题为“Mice deficient in the Vici syndrome gene Epg5 exhibit features of retinitis pigmentosa”的研究成果，报道了人类Vici综合征中的致病突变基因EPG5基因缺陷导致小鼠视网膜出现色素样变。
Epg5基因是张宏课题组之前利用秀丽隐杆线虫进行遗传筛选，发现的一个多细胞生物特有且高度保守的自噬基因。前期研究发现，Epg5基因缺陷导致小鼠细胞自噬活性降低，细胞自噬底物SQSTM1在神经系统大量累积，小鼠出现选择性地大脑皮层第五层锥体神经元和脊髓运动神经元损伤。人类疾病研究中发现，EPG5基因隐性突变是导致人类Vici综合征的重要原因。Vici综合征是一种隐性遗传的多系统紊乱疾病，主要特征是大脑胼胝体区发育不良，并伴有心肌症、白内障、综合免疫缺陷，以及皮肤和视网膜的神经退行性病变。
本研究发现，Epg5基因敲除小鼠除了选择性地大脑皮层第五层锥体神经元和脊髓运动神经元退行性变外，还与Vici综合征病人一样，Epg5基因敲除小鼠的视网膜也出现渐进性的视网膜神经退行性变化。表现为Epg5基因敲除小鼠随年龄增长，视网膜的外核层和感光细胞层逐渐退化，视觉功能严重受损。这与视网膜色素样变的临床表征相符。进一步研究发现，与野生型对照组相比，Epg5基因敲除小鼠视网膜外核层的细胞凋亡活性明显增高，视网膜外核层凋亡的细胞数目明显增多。同时，未折叠蛋白反应（UPR）相关基因的mRNA水平和蛋白质水平也明显增高。因此，我们认为Epg5基因敲除小鼠视网膜的神经退行性变可能与UPR激活的视网膜感光细胞层的细胞凋亡有关。本研究使用的Epg5基因敲除小鼠为开展视网膜色素样变提供了研究的模型动物，同时也为揭示视网膜神经退行性变的发病机制和未来可能的治疗方法提供了新的视角。
中国科学院生物物理所张宏研究员和北京大学医学部基础医学院免疫学系的陈英玉教授为本文的共同通讯作者。张宏课题组与北京大学联合培养博士研究生苗广艳为本文的第一作者。张宏课题组的副研究员赵燕、博士后赵红玉、博士生姬翠翠以及技术员孙华瑜也参与了这项研究。该课题获得国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划(973)和霍华德?休斯医学研究所青年科学家基金的资助。
图：Epg5基因敲除小鼠视网膜外核层和感光细胞层随年龄逐渐退化。
（供稿：张宏课题组）
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