近日，自然出版集团旗下的《Cell Research》在线发表了中国科学院生物物理研究所刘志杰课题组题为“Structural basis for termination of AIM2-mediated signaling by p202”的研究成果，阐述了天然免疫信号传导重要蛋白p202抑制AIM2介导的炎症小体信号通路的结构基础。

　　真核生物的天然免疫（又称固有免疫或非特异性免疫）反应（innate immune response），发生于系统发育的早期和抗感染应答的初期阶段。是机体抵抗病原微生物入侵、保护自身的第一道屏障。天然免疫系统一方面通过炎症反应等机制直接清除感染，另一方面也可以通过诱导获得性免疫（adaptive immunity）系统的活化，进而激发更加高效和特异性的免疫应答。天然免疫系统通过机体的模式识别受体（pattern-recognition receptors, PRRs）对入侵微生物中高度保守的“分子标签”（molecular signature）——病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）进行特异性识别，从而感知细菌、病毒等外来微生物入侵并激活不同的胞内信号通路和基因表达，启动机体免疫反应。因此，了解机体免疫系统对病原微生物分子模式，如核酸等的识别和检测是天然免疫研究的重要内容。

　　到目前为止，研究人员已鉴定了多种胞质内模式识别受体之一的DNA感受因子（DNA sensor），如AIM2、DAI/ZBP-1、RNA聚合酶III（RNA polymerase III）、IFI16、DDX41、DNA-PKC、cGAS等。其中AIM2（absent in melanoma 2）是PHYIN蛋白家族成员。PHYIN蛋白家族又称为HIN-200蛋白家族（The interferon-inducible p200-protein）。迄今已经鉴定出人源的4种成员：IFI16、MNDA、AIM2和IFIX蛋白，小鼠的5种成员：p202、p203、p204（对应人IFI16）、p205和p210（对应人AIM2）蛋白。AIM2主要定位于胞质内，N端含一个PYD结构域（pyrin domain），C端为HIN-200结构域。N端和C端结构域可相互作用形成非活化的AIM2。当AIM2的HIN-200结构域在胞质内结合双链DNA后，释放PYD而招募接头蛋白ASC（Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain），并诱导了炎性小体（Inflammasome）的组装，从而引起Caspase-1的激活以及IL-1β和IL-18的成熟和分泌，导致细胞焦亡（Pyroptosis）。AIM2作为胞质内双链DNA感受因子对天然免疫系统的认识和自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等)的新型治疗药物的研发具有重要意义。HIN-200蛋白家族的成员p202，和AIM2一样可以与双链DNA结合,有趣的是AIM2可以促进Caspase的活化,而p202却抑制AIM2的作用。

　　继2012年刘志杰课题组在重要天然免疫系统信号分子STING结构与功能研究获得突破后，本研究是对该天然免疫信号系统上游病原DNA识别机制的深入探索。该团队联合美国UCLA程根宏教授课题组，综合运用了X-射线晶体学、生物化学、细胞生物学和生物物理学方法，解析了AIM2与DNA的复合物，阐明其通过分子排挤模式（crowding model）产生炎性因子。同时，解析了p202与DNA的复合物，结合结构分析和相关的功能实验,本研究阐明了p202抑制AIM2介导的炎症小体信号通路的结构基础和分子机制。

图1 AIM2 HIN结构域与DNA的复合物结构

图2 AIM2 HIN结构域与DNA的相互作用

　　该项研究是刘志杰课题组和美国UCLA程根宏教授课题组合作完成的又一项研究成果。该研究得到了国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项、国家自然科学基金委和科技部973项目的资助。

　　文章链接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201352a.html

（供稿：刘志杰课题组）