科普报道1988年，B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）首次在猪脑中被发现。后来研究表明，BNP是在心室壁受到扩张或牵拉时由心脏合成，其广泛分布于心、脑、垂体、脊髓、肺等组织，但在心脏中含量最高[1]。生理情况下，不同的房室心肌细胞调节使心室心肌细胞合成与分泌有限的BNP。相反，在心室肥厚、心肌纤维化、炎症、心肌缺血及自身缺氧等病理生理条件下，心脏室壁张力增加或循环量增加，心室心肌细胞合成和分泌BNP可显著增加。
临床上，早在2001年的欧洲心脏病学会心力衰竭指南中，就推荐将血液BNP水平作为心力衰竭的诊断和预后指标。在中国，BNP的临床应用也已经超过15年，2008年和2011年也分别制定出相关的共识和指南，并做出了最高等级推荐[2-3]。BNP与它的同源产物氨基端脑钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）已被证实对心血管疾病诊治具有里程碑意义。例如，肺动脉高压、肥厚性心肌病、急性冠状动脉综合征等，特别是对心衰的诊治综合价值最高。其作为生物标志物已经广泛应用于急性和慢性心衰的诊断、风险分层和监测治疗反应，并取得良好反馈[4-5]。
BNP基本认知为什么升高？
BNP是一种具有利钠、利尿、降压和松弛平滑肌等作用的肽，可促进利钠、利尿和血管舒张，拮抗肾素-血管紧张素和交感神经系统，最终调节循环容量、全身和肺动脉压，以及减缓心血管肥大和纤维化趋势，对心脏和相关组织具有保护效果。但心衰后急速升高的BNP没有发挥原本强大的生物学效应，机体对BNP系统的作用似乎无动于衷，这种现象称为心衰"利钠肽悖论"（BNP paradox in heart failure）[6]。显然，这是一种"认知偏差"，出现这种偏差的原因是对BNP的代谢分型等生理机制认识不足，许多研究明确表明，血液循环中BNP以多种形式存在。例如：2008年，通过免疫提取和定量质谱的方法检测12份心衰患者的血浆样本，发现有11份样本存在完整的BNP1-32[7]。但心衰患者完整的BNP1-32含量和比例非常小。深入研究后发现了BNP1-32和它不同形式的N端和C端片段，如BNP4-32、BNP5-32、BNP5-31、BNP1-26和BNP1-25。而研究表明只有BNP3-32、BNP1-30与BNP1-32相似，能够发挥保护心脏及相关组织的生理学效应。因此，心衰患者外周循环中完整的BNP1-32仅是其中一种片段并且占很小的比例，还存在有大量不具备生物活性的BNP片段[8]，也正是这些不具有生物活性的片段干扰了人们的视线，造成了"BNP悖论"。BNP各亚型的具体生成及代谢途径见下图。
BNP相关利钠肽的生物合成、分泌和分布示意图
出现认知偏差的另一种原因：当前开发的 BNP和NT-proBNP检测方法遇到了技术瓶颈，使得现有的BNP和NT-proBNP检测系统都与proBNP或者BNP裂解片段有不同程度的交叉反应，测量结果不具有等效性，迷惑了临床判断。例如，常用的免疫分析方法测得的BNP值之间存在较大的系统差异（可高达2倍）[9]。另外，这项研究还发现应用最广泛的BNP检测试剂之间也有着巨大的系统性差异，如TRIAGE Beckman-Coulter检测系统的检测平均值比ADVIA Centaur Siemens检测系统高2倍，出现这些差异的原因是由于截断的BNPs和proBNP与完整的BNP在循环中共存，产生了交叉反应。
BNP大家庭BNP/NT-proBNP/proBNP
BNP释放后经基因翻译，初始基因产物是134个氨基酸前体蛋白，即pre-proBNP1-134。该肽在激素C端合成前快速切掉1段含26个氨基酸信号肽后成为含108个氨基酸的激素原proBNP1-108[10]，然后被弗林蛋白酶（furin）[11]和丝氨酸蛋白酶（corin）[12]分解为两部分：一部分为不具有生物活性的含76个氨基酸且只通过肾脏清除的NT-proBNP1-76；另一部分是有生物活性的含32个氨基酸的BNP1-32。它们虽都由心室分泌，反映心室功能，但生物学效应和临床意义不完全相同，主要区别见下表。
与BNP相比，NT-proBNP具有较高的分子质量、较长的生物血浆半衰期和较低的个体内生物学差异，意味着NT-proBNP在体内和体外更加稳定，这使得所检测到的NT-proBNP更接近于血浆 NT-proBNP。因此，它的应用前景更加广阔，各大医院也更愿意使用NT-proBNP作为心衰的检测指标，它能更好地区分心衰的临床分期[13]，并且来自外部质量评估的研究数据表明，NT-proBNP免疫方法有更好的灵敏度而使分析性能优于BNP的分析方法。
有一种检测ProBNP的化验通过检测ProBNP的铰链区所对应的抗体检测ProBNP，这样可使所检测的BNP更为精确。在心衰患者的血浆中有多种BNP形式存在，其中ProBNP是心衰患者血液循环中的主要形式，而ProBNP与BNP1-32相比，几乎没有活性或者活性很低，从而解释了BNP相对不足的心衰受损机制。越来越多的证据显示，在血液循环中的主要形式是ProBNP而并非BNP1-32。
BNP临床解读注意因人而异
前面已经提到在临床上有BNP、NT-proBNP及最新的proBNP检测试剂，临床上应该怎样选择，怎样判断患者是否在正常区间呢？
在慢性心衰的临床应用中，BNP/NT-proBNP主要用于排除心衰诊断。排除慢性心衰诊断的界值：BNP<35ng/L，NT-proBNP<125ng/L，在此范围内，心衰的可能性非常小[14]。诊断慢性心衰的BNP/NT-proBNP界值，目前还难以确定，这是因为慢性心衰患者的BNP/NT-proBNP水平总体低于急性心衰，需要与多种可引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰疾病相鉴别。
临床医生判读检测结果应考虑心衰患者采取的治疗措施。原因是：由于BNP具有利钠、利尿、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的作用，所以凡是参与促进这一神经内分泌轴的激素，如肾上腺素、糖皮质激素，甲状腺素等都会引起BNP/NT-proBNP的升高，同样这些激素的拮抗剂即可使这些激素降低的药物，如：血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使BNP/NT-proBNP浓度下降。其次，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。服用新活素类药物须在5个半衰期（2h）后进行检测方可避免对BNP检测结果的影响。此外，NT-proBNP检测结果更易受到年龄、性别、肥胖和肾功能的影响。现有的临床诊断虽针对不同的影响因素设定了不同的cut-off值，但还是比较笼统，没有将多种因素同时考虑进去。例如：70岁的重度肥胖女性，她的NT-proBNP检测值在哪个生物参考区间是正常？排除心衰的cut-off值又是多少？因而，临床判读不应该根据检验报道"一刀切"，而是具体问题具体分析。（详情请点击阅读原文）
参考文献
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[2] Maise A, Mueller C, Peacock W F, et al. 2008中西方BNP专家共识. 中国医药导刊, 2009, 11(10): 1628-1637
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[8] Vasile V C, Jaffe A S. Natriuretic peptides and analytical barriers. Clin Chem, 2017, 63(1): 50-58
[9] 张真路. B型利钠肽和N末端B型利钠肽原的过去、现在和未来. 中华心血管病杂志（网络版）, 2019, 02(1): 1-8
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[12] Yan W, Wu F, Morser J, et al. Corin, a transmembrane cardiac serine protease, acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(15): 8525-8529
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[14]孙君怡,薛睿聪,梁玮昊,等.慢性心力衰竭的诊疗现状.自然杂志,2022,44(2):126-148
作者简介
梁昊：湖南中医药大学副教授，硕士生导师，研究方向为心血管病生物标志物。
余怡嫔：湖南中医药大学硕士研究生，研究方向为心血管病生物标志物。
（作者：梁昊、余怡嫔）
（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）
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