癫痫（epilepsy）是世界第二大神经系统性疾病，它是由大脑神经元群突发性异常、超同步化放电导致的大脑短暂性功能障碍[1]。据世界卫生组织报道，癫痫的全球患病率约为1%，患病人数至少为5000万。其中，超过30%罹患难治性癫痫，传统药物、手术治疗后仍有较大复发概率；而在癫痫发作期对患者实施干预措施（如局部冷却、电刺激、注射抗惊厥剂等）存在较大致残风险[2]。因此，若能在发病前有效预测发作，并及时采取适当的预防和保护措施，可显著减少疾病病损。

　　目前，主要的神经电生理预测方法中，肌电、心电、皮肤电等信号的可解释性强、便携性高，但有效特征少、时效性差，而癫痫发作前的脑电信号（electroencephalogram，EEG）能够充分反映病发前大脑神经元集群异常放电活动特点，出现特有的痫样脑电波形，例如棘波、尖波、棘慢复合波和尖慢复合波等。此外，发作前EEG的瞬态频率、频带功率、脑区能量、系统及维度复杂性、全局同步化水平也会随着大脑神经元集群演进活动异常而发生相应改变。在此基础上，基于EEG的癫痫发作预测研究关键在于发作间期（癫痫发作的间隙期且无明显的临床症状）和前期（临近癫痫发作且存在相关异常生物电活动的时间段）的EEG异常状态识别，研究上述两状态间的神经动力学（线性动力学、非线性动力学、脑网络同步化等）特征差异对明确癫痫发病机制、选取高分辨特征，进而有效识别该渐进性疾病所处的发作阶段具有重要价值。

线性动力学特征

　　癫痫发作前基于EEG的线性动力学研究的分析方法包括时域分析、频域分析、时频分析。时域分析主要是根据EEG的时域波形，直接提取波形特征，以供进一步的分析和诊断。其直观性强、物理意义较为明确，对于检测棘波和尖波较为有效，但不适用于慢波的自动检测。在癫痫病理波中，棘波为具有尖峰特性的瞬态信号，神经元棘波活动可反映局灶性癫痫明显且广泛的生理状态，是痫样放电的主要特征之一。基于此病理波，有研究发现，癫痫发作前几分钟内可检测到神经元棘波活动的异常变化[3]。2020年，基于CHB-MIT头皮脑电数据库计算EEG信号在发作间期、发作前期和发作期三种状态下的棘波数目，有研究显示，该指标随着癫痫发作的推进逐渐增多，且发作前期的平均尖峰率与发作间期相较，具有显著性统计学差异[4]。虽然时域分析方法能够将痫样波形特征与专家经验有机融合，但癫痫特征波形会因患者病情与病程的不同，存在较大的个体差异，故以模板匹配为代表的分析方法无法穷举所有痫样波形。此外，眼电、心电、肌电等也会对波性分析造成干扰。因此，基于时域分析的癫痫预测算法因其较高的误检及漏检率，难以满足实际临床需求。

　　目前的频域分析方法其实主要用的是频谱分析。频谱分析主要利用傅里叶变换来分析信号的频谱分布规律和频率成分差异。2009 年，对7位发作区明确的病人进行发作及非发作区中EEG信号的频谱分析［5］，计算发作前1、5和15分钟功率变化的线性回归值，研究显示癫痫发作前在上述两区域内，均会出现高频振荡大幅增加且低频功率显著减少的现象。同年，基于原始、双极和时差三种EEG分别提取9个频带的频谱功率特征，发现高γ波段的功率谱是发作间期和前期最具可分性的特征［6］。2019年，有研究提出，与传统单一频带的频谱功率特征相比，两个不同子频带所得到的相对频谱功率和频谱功率比这两个特征可分性更强，且指出比特征（frequency domain model ratio，FDMN）可提升两个子频带痫样特征的可辨性［7］。与时域分析相较，频域分析方法能够定量表征EEG信号的整体频谱变化规律，进而利用节律间频谱差异，对癫痫发作前痫样信号进行识别。但是，频域分析的前提假设为EEG是线性且平稳的，而实际EEG信号具有较强的非平稳特性。因此，该方法无法揭示EEG频谱变化的时变规律。时频分析通过提取EEG信号随时间频率变化的多分量特征，能够捕捉EEG信号在时频联合域下的瞬态信息。早在2003年，3例部分性继发全身性发作的癫痫患者作为被试，用小波分解他们发作前约30分钟的8导EEG，计算癫痫发作前不同尺度下棘波、尖波及慢波成分的能量变化趋势，结果表明在发作前数分钟内，EEG的慢波能量显著增强，而棘波、尖波等快波能量无明显变化[8]。该研究指出"慢波过大"对部分性继发全身性发作的预测具有重要价值，且可能是诱发此类癫痫发作的重要因素。2017年，对上述研究进行进一步验证，将发作预测有效时间精确至2000秒（33.3分钟），即在该周期内便可观察到0.5~8Hz频带能量显著提升的现象[9]。由时频分析方法衍生的时频图像处理技术也在癫痫预测研究领域逐步发展起来。Boubchir等[10]在Wigner-Ville分布、Born-Jordan分布、Choi-Williams分布等二阶时频分布的基础上，进一步将含有癫痫发作信息的时频图像转化为纹理图像来提取Haralick时频纹理特征，实现了高达99%的分类准确率。相较时域、频域分析，时频分析方法能够在时频联合域下有效表征癫痫EEG的局部瞬态特性。值得注意的是，该方法需结合统计、频谱或非线性算法才能更充分地挖掘痫样信号的内嵌在信息。

非线性动力学特征

　　大脑是一个复杂的混沌动力系统，EEG信号具有复杂的非线性特性，因此由20世纪80年代发展起来的非线性动力学分析方法为EEG信号处理提供了可靠的理论指导。常规线性分析方法虽能捕获到癫痫发作前EEG中的节律性振荡，但不能检测到同一频谱中各谐波之间的非线性耦合关系。非线性动力学分析能表征上述生物系统关系，因此相较线性方法对发作预测更为灵敏，进而易于实现较早的发作预测[11]。癫痫发作前，EEG轨迹规则性及组织性愈发明显，脑电活动由高复杂度向低复杂度转变，因此李雅普诺夫指数（largest Lyapunov exponents，LLE）、分形指标和熵等非线性动力学分析指标的降低可用于刻画这种动态特性的变化。基于癫痫发作前大量神经元异常超同步化放电的现象，部分研究利用LLE来研究EEG信号间的广义同步性关系，预测癫痫发作前的状态。在分析癫痫患者的颅内EEG信号时，人们发现随着癫痫发作的临近，LLE逐渐下降，且越接近发作，系统的混沌性越低，脑电逐渐有序化[12]。EEG信号具有分形特性，在基于脑电的癫痫发作预测研究中，分形理论自然得以应用。随着癫痫发作的推进，分形维数及关联维数等分形指标，均呈现先上升后降低的趋势，且发作期维度复杂性甚至低于发作间期，可反映发作间期与前期EEG的维度复杂性变化[11]。熵可用于表示系统的不规则性、可预测性和随机性。有研究总结了近似熵、样本熵以及高阶谱熵在癫痫发作3个不同阶段的具体熵值，结果显示自发作间期至前期，各类熵值均呈下降趋势，系统复杂性逐渐降低[11]。此外，基于Freiburg数据集分析癫痫发作前4~32 min内低、中、高频EEG的傅里叶谱熵，发现与发作间期相比，发作前期EEG信号的高频谱熵显著增加，这说明病灶区神经元集群放电期间所产生的信息传输异常，可能使得信号能量由低频带向高频带传递，即高频EEG信号更适于癫痫发作预测研究[13]。

脑网络同步化特征

　　非线性分析强调刻画复杂系统中动态特征质的变化，但算法步骤复杂、运算量大、耗时长，有可能湮没癫痫发作的预测时间，而脑网络分析能够根据不同脑区的同步化程度，更高效地反映癫痫临近发作时脑电的全局特征。癫痫发作是由大脑神经元群突发性异常超同步化放电导致的，当同步化范围扩散到足够大的脑区或全脑时，一次临床发作即将形成[14]。在癫痫发作期，可观察到大脑高度同步的放电活动，长期以来，癫痫发作过程中的脑电变化现象被认为是脑电同步化逐渐加强的过程，然而，2000年经全脑相位同步化分析发现，癫痫患者自发作间期至前期的EEG信号同步化水平不升反降，当癫痫发作开始时，脑电同步化才突然大幅升高[15]。几年后，空间相位同步化分析发现，26位病人在发作前十几分钟乃至几小时内均出现了脑电同步性的破坏[16]。在后续研究中，将平均相位相干性与最大线性互相关性两种同步化分析指标进行了比较，发现两者在预测能力上表现相似[17]。这一系列研究为基于EEG的同步化分析发作预测方案的初步探索奠定了基石。2014年，结合双变量经验模态分解（bivariate empirical mode decomposition，BEMD）与希尔伯特变换（HilbertHuang transform，HHT）来检测颅内脑电的瞬时相位，并根据相位信息计算平均相位相干性（mean phase coherence，MPC），随后利用癫痫发作前MPC的时程变化来发出预测警报[18]。该研究发现，自发作间期至前期，不同通道EEG间的相位耦合强度也会存在增加的情况，并解释之前的研究可能忽略了癫痫发作前多导联同时存在痫样放电活动，对相位同步化水平上升趋势的影响。近十年间，人们逐步将无创性同步化分析技术应用到癫痫发作预测中。2020年，基于头皮脑电的同步化分析设计的新型癫痫发作预测算法，通过引入相位滞后指数及加权相位滞后指数作为同步化度量方法来计算EEG的同步化水平，并设计了阈值修正算法（modified threshold-based algorithm，ModThAlgo）用于减少错误预警的次数，该方法可有效检测发作间期及发作前期状态，并能在癫痫发作前数分钟预测发作[14]。此研究是开发非侵入性检测控制设备以预测癫痫发作的重要探索之一。

小结与展望

　　解码癫痫发作前EEG的神经元集群异常痫样放电活动，以对癫痫发作进行有效预测并实施病前干预，可显著减少疾病病损。从时域、频域及时频域维度看，随着癫痫发作临近，由大脑神经元群异常放电所导致的各类病理波频繁出现，高频振荡及脑电能量大幅增加，低频功率显著减少；从非线性动力学角度看，癫痫患者EEG自发作间期至前期，系统及维度复杂性降低，脑电逐步有序化，其中，高频（γ频带）脑电相较其他频带变化最为突出；从同步化程度看，发作间期至前期，不同通道EEG间的相位耦合强度存在降低与增加两种情况，临近发作，信号同步化水平大幅提升。与此同时，基于上述特征的融合方法，可以反映癫痫发作前不同维度的脑电动力学特性，有助于全面利用发作前EEG的有效信息。但另一方面，特征维度较高会带来大量的信息冗余，易导致模型训练过拟合，预测效果适得其反。因此，设计合理高效的特征融合及优化策略，能够实现更为优异的癫痫发作预测性能。最后，相信随着研究的不懈探索和不断深入，发作间期和前期状态间的神经动力学特征差异会愈发明确，通过深入理解癫痫患者发病前EEG演进规律，将有助于研究人员依据先验知识与合理推断来指导特征的提取与分类器的构建，从而设计出泛化能力较高、普适性较强的癫痫发作预测算法，最终为难治型癫痫等中枢神经系统疾病的临床诊治建立更加可靠的干预体系。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

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　　作者简介

　　许敏鹏：天津大学医工院副院长，国家优青科学基金获得者，"强国青年科学家"称号获得者，主要研究方向为脑-机接口。

　　单宝莲：天津大学医学工程与转化医学研究院博士生，研究方向为基于脑电的癫痫发作预测技术。

（作者：许敏鹏、单宝莲）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）