帕金森病（Parkinson's disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二种常见神经退行性疾病，主要症状表现为震颤、运动迟缓和僵硬，还伴有其他运动性或者非运动性症状，如情绪和睡眠障碍[1]。PD的两个主要病理特征是黑质致密部中多巴胺神经元的丧失和α突触核蛋白（ɑ-synuclein，ɑ-syn）的异常聚集[2]。据估计到2040年，PD将会影响超过1200万人的生活质量[3]，给患者家庭和社会带来巨大的负担，然而目前却无有效的方法阻止PD的进行性病变。

　　超声波是指频率为20 kHz及以上的声波，具有波长短、方向性强的优点，主要用于工业探测、医学成像和超声治疗等领域。治疗性超声可分为"低强度"和"高强度"两种，"低强度"应用包括物理治疗、骨折修复、基因转染、神经调控等，而"高强度"超声波在医学中最常见的应用是高强度聚焦超声消融手术[4]。超声波因其具有无创、空间分辨率高、穿透性强的特点，受到广泛关注，现已应用于PD的治疗之中，主要包括磁共振引导的聚焦超声（MRI-guided focused ultrasound，MRgFUS）消融技术、MRgFUS开放血脑屏障（blood brain barrier，BBB）给药技术和低强度聚焦超声调控（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）技术。

MRgFUS消融技术

　　数十年来，消融手术成功应用于PD、特发性震颤等运动障碍疾病的治疗中[5]。20世纪90年代随着深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）技术出现，电刺激丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）或者内侧苍白球（globus pallidus internus，GPi）可改善帕金森病和左旋多巴相关并发症，由于DBS具有可逆性，消融技术逐渐失去热度。然而，DBS在取得疗效的同时也展现出一些缺点，比如手术风险、手术禁忌症和高昂的手术费用，这使得许多患者拒绝接受DBS植入手术。最近新兴的MRgFUS消融技术，再次唤起了人们对消融功能性神经外科手术的热度。借助MRgFUS技术可以在不打开颅骨的情况下，对大脑深部组织消融，避免了传统射频消融手术和植入DBS开颅带来的风险 。

　　临床实验中，MRgFUS治疗PD的靶点主要有丘脑腹中间核（ventrointermedial nucleus of the thalamus，Vim）、GPi、苍白球丘脑束（pallidothalamic tract，PTT）和 STN。消融手术的目的是损毁脑内异常兴奋神经核团，控制PD运动症状。一项研究，针对PD患者开展Vim消融手术，术后3个月随访，治疗组震颤临床评定量表评分下降62%，统一帕金森病评定量表运动部分评分下降34.7%，症状具有显著改善[6]。事实上，针对以上4个靶点的治疗均可显著改善患者的运动障碍，手术后不良反应大部分是短暂的，但随访中，也有少数病例运动症状没有改善或者出现复发的情况。目前普遍认为Vim适用于治疗震颤为主的PD患者，而靶向GPi、STN、PTT对缓解PD患者核心运动症状、减少药物用量更为有效[7]。 2018年，美国 FDA 批准MRgFUS丘脑消融手术用于治疗震颤为主的PD患者。

MRgFUS开放BBB辅助给药

　　MRgFUS另一种有前景的应用是结合超声造影剂-微泡，实现BBB的短暂开放，靶向递送药物、基因、干细胞、抗体等达到治疗疾病的目的。MRgFUS联合微泡开放 BBB 所需的超声强度远低于热消融所需的强度，因此这种方法不会对颅骨和脑组织造成显著损伤。

　　动物研究表明，通过MRgFUS开放BBB技术，将携带靶向ɑ-syn基因的shRNA序列AAV9载体静脉注射到表达人ɑ-syn转基因小鼠中，聚焦超声靶向治疗海马、黑质、嗅球和背侧运动核。一个月后，靶区ɑ-syn免疫反应降低，未检测到神经元毒性、细胞死亡或者炎症诱导的胶质细胞活化[8]。另有研究表明，通过MRgFUS开放BBB，将神经营养因子导入大鼠体内，显著增加了超声治疗靶区神经营养因子的表达水平，改善了PD大鼠的运动症状[9-10]。人体实验也初步验证了BBB开放的可逆性和安全性[11]。由此可见，MRgFUS开放BBB给药技术是一种极有前景的PD治疗手段。

LIFUS技术

　　对于LIFUS技术的研究可追溯到1958年，Fry等[12]发现超声波调控猫外侧膝状体区域，可逆性地抑制了视觉诱发电位。随后，科研人员通过离体脑片和在体动物实验证实LIFUS具有神经保护和神经调控功能。LIFUS具有基频、脉冲重复频率、占空比、声脉冲群持续时间、刺激间隔时间、超声强度、脉冲持续时间等多个参数，不同参数的组合会产生不同的调控效果，表现为抑制性作用或者兴奋性作用[13]。因此，在治疗中，要合理选取参数。另外，为了确保LIFUS的安全性，在保证调控效果的前提下，应尽可能降低超声强度避免产生热效应和机械损伤。

　　LIFUS在PD治疗中的应用处于临床前动物模型阶段，多项研究表明，LIFUS调控鼠的运动皮层、STN、GPi、纹状体等脑区可逆转神经毒素带来的神经损伤，改善PD鼠的运动障碍。LIFUS治疗PD的机制包括调节目标脑区的神经活动和提供神经保护作用。黑质多巴胺神经元的丢失导致纹状体水平上直接通路和间接通路的不平衡，STN和GPi过度激活，对运动皮层的抑制性增加。LIFUS可能通过抑制STN、GPi的过度活动，改善运动皮层兴奋性，逆转PD鼠的运动障碍。LIPUS治疗PD的另外一种作用机制可能是通过改善细胞内氧化应激和线粒体功能障碍，增加神经营养因子的表达，提供神经保护作用，减少多巴胺神经元的死亡。

总结与展望

　　经颅超声技术如MRgFUS消融技术治疗PD已经进入临床应用阶段，而MRgFUS开放BBB给药技术和LIFUS技术在PD动物模型研究中，治疗效果显著，极具应用前景。未来仍然需要大量的研究解决临床转化前治疗参数、治疗剂量等关键性问题，使更多患者受益。另外，最近几年新兴起的声遗传技术，有望实现无创、高时空分辨操控特定类型神经元的神经活动。目前已经鉴定出MscL、Piezo、TRAAK、TRPA1等多种超声敏感离子通道，已有研究发现基于声敏感蛋白的神经调控效果显著优于单独超声治疗组，声遗传技术为PD治疗提供新的策略。总之，经颅超声技术在PD的治疗中展现出了巨大的潜力，未来需要神经科学、工程技术、超声等多学科研究人员的共同努力，将多项技术真正意义上转化为临床应用，造福人类。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1]Mcgregor M M, Nelson A B. Circuit mechanisms of Parkinson's disease. Neuron, 2019, 101(6): 1042-1056

　　[2]Hijaz B A, Volpicelli-Daley L A. Initiation and propagation of alpha-synuclein aggregation in the nervous system. Mol Neurodegener, 2020, 15(1): 19

　　[3]Dorsey E R, Sherer T, Okun M S, et al. The emerging evidence of the Parkinson pandemic. J Parkinsons Dis, 2018, 8(s1):S3-S8

　　[4]O'brien W D, Jr. Ultrasound-biophysics mechanisms. Prog Biophys Mol Biol, 2007, 93(1-3): 212-255

　　[5]Martínez-Fernández R, Rodríguez-Rojas R, Del Alamo M, et al. Focused ultrasound subthalamotomy in patients with asymmetric Parkinson's disease: a pilot study. Lancet Neurol, 2018, 17(1): 54-63

　　[6]Bond A E, Shah B B, Huss D S, et al. Safety and efficacy of focused ultrasound thalamotomy for patients with medication-refractory, tremor-dominant Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol, 2017, 74(12): 1412-1418

　　[7]尹春宇, 宗睿, 潘隆盛等. 立体定向脑损毁术治疗帕金森病的研究进展. 解放军医学杂志, 2021, 46(9): 946-953

　　[8]Xhima K, Nabbouh F, Hynynen K, et al. Noninvasive delivery of an alpha-synuclein gene silencing vector with magnetic resonance-guided focused ultrasound. Mov Disord, 2018, 33(10): 1567-1579

　　[9]Yue P, Miao W, Gao L, et al. Ultrasound-triggered effects of the microbubbles coupled to GDNF plasmid-loaded PEGylated liposomes in a rat model of Parkinson's disease. Front Neurosci, 2018, 12:222

　　[10]Karakatsani M E, Wang S, Samiotaki G, et al. Amelioration of the nigrostriatal pathway facilitated by ultrasound-mediated neurotrophic delivery in early Parkinson's disease. J Control Release, 2019, 303:289-301

　　[11]Gasca-Salas C, Fernandez-Rodriguez B, Pineda-Pardo J A, et al. Blood-brain barrier opening with focused ultrasound in Parkinson's disease dementia. Nat Commun, 2021, 12(1): 779

　　[12]Fry F J,Ades H W, Fry W J. Production of reversible changes in the central nervous system by ultrasound. Science, 1958, 127(3289): 83-84

　　[13]Wang S, Meng W, Ren Z, et al. Ultrasonic neuromodulation and sonogenetics: a new era for neural modulation. Front Physiol, 2020, 11:787

　　作者简介：

　　杨佳佳：天津大学副教授，博士生导师。研究方向聚焦于神经系统疾病（痴呆/抑郁等）及特殊环境下学习记忆损伤的环路和可塑性机制及新型诊疗技术开发。

　　李春婵：天津大学医学工程与转化医学研究院博士，研究方向为帕金森发病机制与超声神经调控技术。

（作者：杨佳佳、李春婵）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）